基因表达的表观遗传调控，如DNA甲基化和组蛋白修饰等，在脑膜瘤的发生发展中起着重要的作用。研究表明，异常的DNA甲基化是脑膜瘤最常见的表观调控之一，而且结合DNA甲基化进行分子分层，相比于WHO分级，更能对脑膜瘤的预后进行精准预测[5]。
Zeste基因增强子同源物2（enhancer of Zeste homolog 2，EZH2) 是一种重要的甲基转移酶，能够通过调控转录活性进而促进肿瘤细胞的增殖、转移和耐药。在胶质瘤、肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤中高表达，并且与不良预后有关[6-8]。但在脑膜瘤中的研究尚缺乏，因此，本文总结了EZH2在脑膜瘤中的相关研究进展。
EZH2的结构和功能
EZH2是PeG蛋白家族的主要成员之一，是多梳抑制复合物2（PRC2）的核心亚基之一，该亚基由其他几个成分组成，如EED、SUZ12和RpAp46/489。能通过其C端SET结构域催化组蛋白H3K27me3和非组蛋白，促进染色质浓缩，调控相关靶基因的表达[9]。
图1. EZH2的功能域示意图及SET结构域催化蛋白质上的赖氨酸残基甲基化的机制
EZH2的作用机制
（1）最早、最经典的的作用机制便是EZH2与其它亚基组成PRC2复合物，通过SET结构域对细胞核中的底物组蛋白H3中27位的赖氨酸残基三甲基化（H3K27me3），导致目标基因的沉默。（2）由EZH2组成的PRC2复合物还可以作用于非组蛋白，导致其甲基化，参与转录调控。（3）EZH2还可通过非PRC2依赖的方式引起非组蛋白的甲基化。（4）EZH2还能通过直接与其它因子形成转录复合物，而不需要依赖PRC2，激活下游的目标基因转录。[10,11]
图2. EZH2的作用机制
EZH2在非典型脑膜瘤中表达上调
在一项149例脑膜瘤（I级102例，II级47例）的研究中，EZH2的免疫组织化学表达在II级肿瘤中明显高于较低级别肿瘤（38.3%比6.0%；p<0.001）。大多数阳性病例显示低表达水平，仅在2例非典型脑膜瘤中检测到EZH2的强表达。凸面脑膜瘤的EZH2表达比颅底更高（19.5%比6.3%）。EZH2免疫阳性在增殖活性高的区域更为明显。EZH2表达高的病例其增殖活性（MIB-1 LI）显著高于阴性病例（平均值±SD–7.9±6.2 vs 3.7±3.3；p<0.001）[12]。在mRNA转录分析中也验证了EZH2在非典型脑膜瘤中的表达更高[13]。此外，研究还发现，EZH2在复发性脑膜瘤中的表达更高[14]。
图3. EZH2在脑膜瘤中的表达。A, B, C：EZH2免疫组化在脑膜瘤中表达阴性，低表达和高表达；D：mRNA转录结果表明EZH2在非典型脑膜瘤中高表达；E：EZH2在复发组（红色）比未复发组表达更高（p=0.003）
EZH2对脑膜瘤预后的影响
研究发现，EZH2是脑膜瘤无进展生存期的独立影响因素，与阴性病例相比，EZH2表达阳性的病例，其无进展生存期明显缩短（平均PFS 135.4 vs 223.7周；p=0.007）[12]。
图4. EZH2与对脑膜瘤无进展生存期的影响
在脑膜瘤中Let-7家族负调控EZH2的表达
研究发现非典型与良性样本中ESCs中H3K27me3和EZH2靶点的超甲基化增加，超甲基化水平与非典型的可能性相关。研究者还发现let-7家族的5个成员（let-7a, let-7b, let-7c, let-7d, let-7e）在非典型脑膜瘤中有异常表达。该miRNAs家族已被证明在各种癌症，如前列腺癌和神经母细胞瘤中表达下调。研究发现非典型脑膜瘤中let-7家族的下调与EZH2mRNA表达的上调相关。重要的是，除let-7b外，这些miRNA的表达水平（在非典型脑膜瘤和良性脑膜瘤中分别缺失75%和47%）不受CNV事件的影响。[13]
图5. EZH2-ChIP-seq信号的聚集图。显示了以高甲基化（红线）和低甲基化（蓝线）位点为中心的EZH2-ChIP-seq信号（先前在hESCs中报道）的聚集图。分析显示非典型与良性样本中ESCs中H3K27me3和EZH2靶点的超甲基化增加。超甲基化水平与非典型的可能性相关。
小结
EZH2是表观遗传学方面的重要基因，在多种恶性肿瘤的已被广泛研究，但在脑膜瘤中的研究尚缺乏。目前的研究发现EZH2在非典型脑膜瘤中高表达，并且与不良预后相关，let-7家族负调控着EZH2的表达。由于EZH2复杂的作用机制，既可以甲基化组蛋白和非组蛋白，也可以通过PRC2依赖和非PRC2依赖的方式，导致基因沉默或转录激活。因此，EZH2在脑膜瘤中的作用及机制仍需要进一步研究。
参考文献
作者简介
余锦秀
复旦大学附属华山医院神经外科
复旦大学附属华山医院神经外科，肿瘤学硕士，神经外科博士在读
导师：复旦大学附属华山医院神经外科宫晔教授
目前的主要研究方向：脑膜瘤的基础与临床研究
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