《Journal of Neurosurgery》杂志2022年6月3日在线发表美国、埃及、土耳其、多米尼加、印度、西班牙、加拿大等国的十家医院的Stylianos Pikis , Georgios Mantziaris , Rithika Kormath Anand , 等19位专家联合撰写的《立体定向放射外科治疗Koos IV级前庭神经鞘瘤的多中心研究。Stereotactic radiosurgery for Koos grade IV vestibular schwannoma: a multi-institutional study》（doi: 10.3171/2022.4.JNS22203. ）。

目的:

虽然立体定向放射外科(SRS)是中小型前庭神经鞘瘤(VSs)的安全治疗方法，但尚不清楚其在Koos IV级VS治疗中的作用。在这项回顾性多中心研究中，作者评估了Koos IV级VS的初始主要的、单次疗程（ primary, single-session ）SRS治疗的肿瘤控制和患者结局。

前庭神经鞘瘤(VSs)的发病率为1.09 / 10万，是最常见的桥小脑角肿瘤。Koos分级已被用于指导对VS的管理。立体定向放射外科(SRS)通常治疗中小型(<30毫米)的VSs。对于Koos IV级的VSs，特别是出现脑积水、顽固性头痛、难治性三叉神经痛或使人衰弱性共济失调的患者，首选切除术，伴或不伴辅助SRS治疗。然而，对于不适合或拒绝手术的Koos IV级VS患者以及出现无生命危险或丧失行动能力症状的患者的最佳管理方法仍存在争议。在单中心研究中，SRS已被报道为一种微创、低风险的治疗方法，可替代手术治疗大型VS。然而，SRS作为Koos IV级VS的主要治疗方法的数据有限。这项多中心回顾性研究的目的是扩大患者预后和单次SRS作为Koos IV级VS主要治疗的风险。

方法:

本研究包括在10个参与中心接受Koos IV级VS的初始主要的、单次疗程SRS治疗的患者。只有那些出现非危及生命或丧失行为能力的症状并进行了至少12个月临床和神经影像学随访的患者才有资格被纳入。收集相关资料，采用Kaplan-Meier法对SRS治疗后肿瘤控制、听力保留、面神经功能保留进行时间依赖性分析。结果测量采用Cox回归分析进行单因素和多因素分析。

使用每个参与中心的伽玛刀技术，将单次疗程SRS治疗Koos IV级VS。采用立体定向、高分辨率脑MRI和/或CT扫描定位。由每个参与中心的当地多学科治疗团队制定剂量计划，向靶肿瘤提供有效的辐射剂量。中位处方剂量为12 (IQR 1) Gy，中位等剂量线为50% (IQR 0%;表1)。

结果:

将627例接受初始主要的SRS治疗的患者(344例女性，中位年龄54 [IQR 22]岁)纳入本研究。中位肿瘤体积为8.7 (IQR 5) cm³。SRS治疗前，分别有205例(33%)听力正常，48例(7.7%)面神经瘫痪(House-Brackmann分级>I级)、203例(32.4%)存在三叉神经症状。处方中位数剂量为12 (IQR 1) Gy。在38个月(IQR 54)的中位影像随访中，94.1%的患者实现肿瘤控制。67例(10.7%)患者发生早期肿瘤膨胀，并与最后一次随访时丧失肿瘤控制相关(p = 0.001)。随访5年和10年的可用听力保留率分别为65%和44.6%。Gardner-Robertson分级>1级 (p = 0.003)和耳蜗受照剂量≥4Gy (p = 0.02)是听力损失的危险因素。在最后一次随访中，19例(3.0%)患者出现面神经功能恶化，与边缘剂量≥13 Gy (p = 0.03)和早期肿瘤扩大(p = 0.04)有关。SRS治疗后，33例患者出现脑积水，需要接受分流。92例患者发生放射副反应，分别有34例接受了药物治疗或18例接受手术治疗。

讨论：

单次疗程SRS似乎是对无危及生命且无使人衰弱的症状的部分Koos IV级VS患者的安全有效的初始主要（primary）治疗方案。在目前对627例采用单次SRS治疗Koos IV级VS的患者的分析中，中位随访约3年，肿瘤控制率为94%。5年和10年精算肿瘤控制率分别为92.3%和87.6%。我们的结果与之前报道的肿瘤控制率88%到97.9%相符。 Ogino等识别出边缘剂量<12 Gy是肿瘤进展的危险因素。在我们的SRS后研究中，早期VS膨胀（expansion）是与SRS失效相关的唯一因素(p = 0.001)。根据所使用的定义，早期VS膨胀的发生率为6% - 77%，通常在SRS治疗后的6 - 36个月之间。因为有早期膨胀的中小型VS最常见有随后的肿瘤稳定或退缩，通常不需要干预，传统上称为“一过性的（transient）”。然而，考虑到可容纳Koos IV级VS患者早期肿瘤膨胀的空间有限，即使是轻微的放射外科引起的肿瘤体积增加也会由于脑干的肿块占位效应或脑积水而导致明显的症状，需要切除。因此，在接受SRS治疗之前，Koos IV级VS患者应被告知SRS诱导的早期肿瘤膨胀需要手术切除的可能性。

对于出现脑积水、顽固性头痛、难治性三叉神经痛或使人衰弱的共济失调的Koos IV级VS患者，手术切除是主要治疗方法，如果首选SRS而非切除术，对任何已有的脑积水应先进行植入分流术，然后再进行SRS治疗。在一项针对60例Koos IV级VS患者的回顾性研究中，46例(76.7%)患者实现大体全切除术。平均随访59.3个月，8例(13.3%)患者出现复发。分别有25%的患者听力功能保留，90%的患者面神经功能保留。为改善功能预后，次全切除术再行SRS治疗已成为越来越普遍的治疗方法。此外，在一些中心，对于较大的VS，存在有计划的次全切除术后SRS的趋势。在2012年，我们报告了我们对这种方法的初步经验。这种综合方法在管理大型VSs方面显示出有希望的结果;然而，研究人群仍然相对较小，且呈现异质性。

对于大的VSs, SRS后的有效听力保留率从0%到82%不等。可能影响听力结果的大的VS在SRS治疗后听力保留的相关因素包括:分别为年纪较轻，SRS治疗前听力GR 1级，中枢耳蜗受照剂量<4.2 Gy和平均耳蜗受照剂量<6 Gy（younger age,pre-SRS GR class 1 hearing, and central and mean cochlear doses < 4.2 Gy22 and < 6 Gy）。在本研究中，33.0% (n = 205)的接受 SRS治疗的患者存在有效听力，18.7% (n = 116)的在最后一次随访时存在有效听力。接受SRS治疗时 GR>1级(p = 0.003)与SRS治疗后听力恶化风险的增加相关，而耳蜗受照最大点剂量<4 Gy (p = 0.02)与SRS治疗后听力恶化风险的降低相关(图2C和D)。

现代SRS研究系列描述了使用10- Gy至13 -Gy处方剂量照射肿瘤对大VS进行管理，报道SRS治疗后，面神经病变的风险在0%到4%之间，边际剂量>13Gy增加了风险;在本研究中，3.0%的患者在末次随访时出现面神经功能恶化。SRS治疗后肿瘤膨胀扩大(p = 0.04)和处方剂量<13 Gy (p = 0.03)是面神经功能恶化风险增加的相关因素。受照处方剂量<13 Gy的患者5年和10年面神经功能保存率分别为97.9%和93.9%。另一方面，受照≥13 Gy处方剂量治疗的患者，5年和 10年面神经保存率分别为97.3%和91.9%，证实了之前的研究结果，即处方剂量>13 Gy增加了面神经病变的风险(图2B)。

放射外科诱发的三叉神经病变，定义为SRS治疗大VS后新发的面部疼痛和/或感觉障碍，据报道发生率为0%至15%。在本研究中，32.4% (n = 203)的患者在SRS治疗后发生三叉神经病变。在最后一次随访中，据报道，19.5% (n = 122)的患者三叉神经功能改善，7.7% (n = 48)的患者三叉神经功能恶化(表6)。AREs (p = 0.007)和早期肿瘤膨胀(p = 0.04)与SRS治疗后三叉神经病变风险增加相关。我们的研究是评估SRS作为Koos IV级初始主要治疗的最大的研究，可能反映SRS治疗Koos IV级VS后三叉神经病变的可靠反应率。由于三叉神经减压是即时的，因此改善率确实低于手术系列。在改善三叉神经功能是治疗的主要目标的情况下，如果患者被认为适合接受手术，那么肿瘤切除术可能是更好的治疗方案。

既往的研究评估SRS治疗大VSs 后脑积水的发生率，报告的发生率在1%到19%之间。在本研究系列中，6% (n = 37)的患者发生SRS治疗后脑积水，89.2% (n = 33)的患者需要置入VPS。

大分割SRS被认为可以通过使用较小剂量的照射来减轻辐射对邻近颅神经的损伤，并保留神经功能。然而，在对VS的治疗中，没有确凿的证据表明大分割比单次SRS治疗更能获益（Hypofractionated SRS has been suggested to mitigate radiation-induced injury to adjacent cranial nerves and preserve neurological function by delivering treatment in smaller doses of radiation. However, there is no solid evidence of benefit from hypofractionation over singlesession SRS in the management of VS.）。

在当前的分析中，既没有与辐射相关的恶性肿瘤，也没有肿瘤或有SRS相关的死亡率。尽管受其相对较短的随访时间的限制，目前的研究证实了报道的SRS治疗的良性颅内病变患者发生与辐射相关恶性肿瘤的风险较低。

结论:

特别是对那些有手术合并证且切除禁忌证的患者，SRS用于治疗罹患无生命危险或虚弱症状的Koos IV级VS患者以控制肿瘤，是一种安全、有效的方法。为了降低SRS治疗后面瘫的发生率，推荐处方剂量<13Gy。

在这项多中心报告中，SRS被证明是一种安全有效的初始主要治疗策略，适用于选定的Koos IV级VS患者。目前的研究表明，对于Koos IV级VS患者的治疗决策应基于患者的临床表现。对于出现无生命危险或使人虚弱症状的Koos IV级VS患者，SRS可作为切除术的替代治疗方案。在SRS治疗之前，应该告知患者由于辐射诱导的肿瘤扩大而导致神经功能恶化的潜在风险，以及SRS治疗后可能需要的干预。为了降低SRS治疗后面神经病变的发生率，推荐处方剂量<13Gy。

对于出现顽固性头痛、有致残性共济失调、未治疗的脑积水和/或难以治疗的三叉神经痛的Koos IV级VS患者，切除术是主要治疗方案。然而，对于没有危及生命或丧失行动能力症状的Koos IV级VS患者，尚不清楚最佳管理方法。目前的研究表明，对于Koos IV级VS患者的治疗决策应基于患者的临床表现，而不仅仅是图像结果。SRS提供了良好的VS控制，与治疗相关并发症发生率的风险较低。有必要作进一步的研究，以确定具体的患者和肿瘤特征，以使在最大程度上受益于SRS，同时让SRS并发症的风险最小化。