撰稿 | 脑怼怼

排版 | AiBrain 编辑团队

2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2D）是全球患病率与日俱增的慢性疾病，并且与严重的抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）有很强的关联。近些年，流行病学研究发现严重的抑郁症患者往往也会患T2D。

临床证据表明胰岛素抵抗造成的胰岛素信号受损可能是2型糖尿病易患MDD的潜在机制。临床前的动物研究也证实了T2D的动物模型中存在胰岛素抵抗的会表现出抑郁和焦虑样行为。并且神经元中敲除胰岛素受体的小鼠也表现出抑郁和焦虑样的行为。然而，外周或中枢的胰岛素信号如何在T2D相关的情绪疾病中起作用还不清楚。

血清素（5-HT）是一种单胺类神经递质，被认为是多种精神疾病的病因，特别是MDD。这一系统也是抗抑郁药物的主要靶点之一，如多种处方类抗抑郁药是选择性5-HT的再摄取抑制剂（SSRIs）。

来自法国的Xavier Fioramonti课题组在之前的研究中发现T2D模型小鼠的5-HT神经系统遭到破坏，因此他们提出胰岛素能够直接调节5-HT系统从而影响情绪的假说。

在本研究中Xavier Fioramonti发现胰岛素直接调节中缝背核（dorsal raphe，DR）5-HT神经元的活动，胰岛素发挥抗焦虑作用需要通过5-HT实现，并且在T2D模型动物中DR的5-HT神经元不再对胰岛素产生反应。这一研究于2022年10月7日，以“Insulin modulates emotional behavior through a serotonin-dependent mechanism”为题发表在Molecular Psychiatry杂志上。

首先，研究人员运用原位杂交确认了DR脑区中5-HT神经元存在胰岛素受体的表达，之后使用膜片钳手段进行记录，结果显示300nM胰岛素处理时5-HT神经元受到了激活，而胰岛素受体的选择性抑制剂S961则可以抑制这种激活。

5-HT和非5-HT神经元都表达胰岛素受体，为了确定胰岛素对5-HT神经元作用的方式，作者通过电生理记录发现胰岛素不能调控sEPSC和sIPSC的频率，且选择性敲除5-HT神经元中的胰岛素受体后，观察不到胰岛素引起的5-HT神经元激活。说明胰岛素对5-HT神经元活动的调控是直接作用的。

接下来作者探究在体水平胰岛素对5-HT神经元活动的影响，意外的发现0.75UI和1.5UI的胰岛素分别能降低5-HT神经元30%和20%的活动。这一结果出乎意料且与体外不一致，作者猜想可能是由于胰岛素激活5-HT的作用在体内引起自抑制。他们进一步发现使用5-HT受体拮抗剂可以阻断胰岛素对5-HT的抑制作用，与此一致，微透析结果表明5-HT受体拮抗剂与胰岛素联用会增加5-HT的水平。

之后，作者把目光投到DR到腹侧海马（ventral hippocampus，vHIP）的5-HT信号，收集轴突末梢的脑脊液进行微透析验证了在此投射中胰岛素对5-HT抑制作用是由5-HT受体介导的负反馈调节引起的。

在行为学实验中，鼻内胰岛素给药虽然不影响小鼠在强迫游泳中放弃挣扎的时间，也不影响新颖环境中摄食的潜伏期，但是增加了小鼠在高架迷宫中开放臂停留的时间和旷场实验中中心区域的探索时间，有显著的抗焦虑效果。DR脑区给药也得到相同的结果。

有趣的是作者发现无论是pCPA抑制5-HT还是用5-HT受体的拮抗剂都能够抵消胰岛素的抗焦虑效果，印证了胰岛素的抗焦虑作用需要5-HT神经系统的传递。

氟西汀是作用于5-HT靶点的抗抑郁药，介于以上对胰岛素和5-HT系统互相作用机制的发现，作者提出胰岛素可能影响氟西汀抗抑郁和急性给药致焦虑作用的假说。悬尾和高架迷宫实验的结果表明胰岛素能够促进氟西汀抗抑郁的疗效，但不影响其急性处理致焦虑的作用。

最后作者在高脂喂养的T2D模型小鼠中进行实验，结果显示在HFD诱导的T2D模型中DR 5-HT神经元不能被胰岛素激活，胰岛素也不能发挥抗焦虑作用。