适当的诊断评估对于实施最适当的治疗至关重要。目前，高泌乳素血症是非生理性高泌乳素血症的第三大常见原因，仅次于药物和泌乳素瘤。高达40%的高泌乳素血症患者可能出现性腺功能减退症状、不孕和/或溢乳。因此，筛查大泌乳素不仅适用于无症状患者，也适用于无明显原因导致泌乳素(PRL)升高的患者。在让患者进行大泌乳素筛查和垂体磁共振成像之前，应该排除怀孕、药物引起的高泌乳素血症、原发性甲状腺功能减退和肾功能衰竭。PRL升高的幅度可用于确定高泌乳素血症的病因。PRL值>250 ng/mL高度提示泌乳素瘤，几乎排除无功能垂体腺瘤(NFPA)和其他鞍区肿块作为高泌乳素血症的病因。然而，在大量泌乳素血症、药物诱导的高泌乳素血症或慢性肾衰竭的患者中也可发现高泌乳素血症。相比之下，大多数无功能垂体腺瘤（NFPA）、药物诱导的高泌乳素血症、高泌乳素血症或全身性疾病患者的PRL水平<100 ng/mL。然而，这些规则的例外并不罕见。事实上，高达25%的微泌乳素瘤或囊性大泌乳素瘤患者也可能PRL<100 ng/mL。虚低的PRL水平可能是由所谓的“钩形效应(hook effect)”引起的，在所有伴有正常或轻度PRL水平升高(250 ng/mL)的大(3 cm)垂体腺瘤患者中都应考虑到这一点。钩形效应可以通过在1:100血清样品稀释后重复测量PRL来揭示。

引言

高泌乳素血症的定义是血清泌乳素(PRL)水平高于正常范围的标准上限，是获得性促性腺激素低下症的常见原因。据认为，它存在于继发性闭经或月经稀发（econdary amenorrhea or oligomenorrhea）的、约30%的有溢乳或不孕的、75%的有闭经和溢乳的女性中。此外，在1370例连续勃起功能障碍患者中，高泌乳素血症的患病率为1.5%。

血清PRL水平升高有多种病因，可分为生理性、药理性和病理性原因(表1,2)。泌乳素瘤是妊娠后慢性高泌乳素血症、原发性甲状腺功能减退的最常见原因，而增加PRL水平的药物已被排除在外。在确定高泌乳素血症的病因和解释PRL水平时，临床医生需要意识到一些可能导致误诊的情况，从而导致不适当的处理。在这篇综述文章中，作者旨在评论高泌乳素血症最重要的原因，并特别强调在诊断评价高泌乳素血症受试者时可能面临的主要陷阱和挑战。

表1.高泌乳素血症的原因

PRL血清亚型

人类PRL的三个主要循环分子异构体具有重要的大小异质性。单体或小PRL(分子量[MW] 23 kDa)来自于一个分裂的泌乳素前分子(MW 26 kDa)，它代表了健康受试者和泌乳素瘤患者总PRL的主要循环亚型(80 - 95%)。二聚体或大PRL (45 - 60 kDa)和大-大PRL或大泌乳素(>150 kDa)对应的PRL总量不到10%。当高泌乳素血症患者的血清中主要含有巨量泌乳素时，这种情况称为巨泌乳素血症。在绝大多数情况下，巨泌乳素是由IgG和PRL单体组成的复合物。此外，在PRL水平轻微升高的情况下，大泌乳素的非IgG结合形式，包括与IgA或IgM的复合物，高糖基化的单体PRL，单体PRL的共价或非共价聚集物，很少被证实（in cases with slightly elevated PRL levels, non-IgG-bound forms of macroprolactin including complexes with IgA or IgM, highly glycosylated monomeric PRL, covalent or noncovalent aggregates of monomeric PRL, have rarely been demonstrated）。

病因

高泌乳素血症最重要的生理原因是怀孕和哺乳。来自任何来源的，无论是心理上的，由运动引起的，还是由于其他急性疾病引起的压力应激（stress），都会导致PRL水平的生理性升高。然而，与过去所认为的相反，在采样之前，仰卧休息是不必要的。静脉穿刺应激可引起PRL水平升高，但通常是轻微的(<40 - 60 ng/ mL)。乳房刺激也是如此。

此外，由于PRL是间歇性分泌的，在一天中测量的PRL水平可能超过特定实验室健康个体的正常上限。因此，除非PRL水平明显升高(>80 - 100 ng/mL)，否则应再至少确认一次有PRL水平升高（an elevated PRL level should be confirmed at least once）。

药物性

非生理性高泌乳素血症最常见的原因是使用通过不同神经内分泌机制起作用的药物(表2)。精神抑制剂，特别是经典的抗精神病药物(如丁酰苯类、硫杂蒽和吩噻嗪类)和一些非典型抗精神病药物(如氯磺必利、利培酮和帕潘立酮)是较常涉及的药物[Neuroleptics, particularly the classical antipsychotics (e.g., butyrophenones, thioxanthenes, and phenothiazines) and some atypical antipsychotics (e.g., amisulpride, risperidone, and paliperidone), are the drugs more often involved]。随着对这些药物的长期使用，40 - 90%的患者保持较高的PRL水平;溢乳、闭经、阳痿（galactorrhea, amenorrhea, and impotence）是该类患者的常见表现。阿立哌唑（aripiprazole）是部分多巴胺激动剂，通常可逆转其他抗精神病药物引起的高泌乳素血症，因此在阿立哌唑治疗的患者中很少出现高泌乳素血症。对5个随机对照试验的荟萃分析显示PRL水平正常化率为79%。值得注意的是，停止口服抗精神病药物治疗后，PRL水平往往在48 - 96小时内恢复正常。根据我们的经验，大约有一半的患者在停药4天后会出现恢复。

表2。药物引起的高泌乳素血症的原因。

尚不清楚选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂和5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂导致高泌乳素血症的确切发生率。在大多数研究中，它们已被证明在大多数接受治疗的患者中引起中度或无PRL水平升高。在一项对80例基线PRL正常的患者进行百忧解（ fluoxetine）治疗12周的研究中，4.5%的男性和22.2%的女性出现了轻度高泌乳素血症(PRL<40 ng/mL)。在最近的一项针对55名患者的横断面试点研究中，10.9%的患者在接受依他普仑(escitalopram）、帕罗西汀（paroxetine）或舍曲林（sertraline）治疗时发现轻度高泌乳素血症。在法国药物警戒数据库（the French Pharmacovigilance Database）中，与使用血清素再吸收抑制剂相关的高泌乳素血症的总体发生率为1.6%。在本研究中，氟伏沙明( fluvoxamine)、西酞普兰(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)和帕罗西汀(paroxetine)的粗略报告的优势比（the crude reporting odds ratio）较高。可能除了氯丙咪嗪（clomipramine）使用三环类抗抑郁药（ tricyclic antidepressants）引起高泌乳素血症似乎更为罕见。长期使用奈法唑酮（f nefazodone）、安非他酮（ bupropion）、卡马西平(carbamazepine)、米氮平(mirtazapine)或曲唑酮(mirtazapine)未见有PRL升高。值得注意的是，已经有报道使用抗抑郁药或抗精神病药（ antidepressants or antipsychotics）与正常泌乳素血症性溢乳（ euprolactinemic galactorrhea）相关。

在服用(多巴胺D2受体阻滞剂)，促胃肠动力药物多潘立酮（吗丁啉）和甲氧氯普安（胃复安）（the prokinetic drugs domperidone and metoclopramide）的患者中，也有超过50%的患者出现高泌乳素血症。维拉帕米（异搏定）（Verapamil）和甲基多巴（Verapamil）也可能提高某些患者的PRL水平。

众所周知，怀孕期间的高雌激素水平会导致泌乳素细胞增生和高泌乳素血症（hyperplasia and hyperprolactinemia）。然而，对口服避孕药或绝经期激素治疗（ oral contraceptives or menopause hormone therapy）中的雌激素量是否足以诱发高泌乳素血症仍有争议。在一些研究中，12-30%服用含雌激素口服避孕药的妇女出现高泌乳素血症，而雌激素剂量的影响很小。相比之下，其他研究则显示PRL水平有微小或没有增加。关于绝经期的雌激素替代疗法，大多数研究表明，每天使用不同剂量的雌激素(每天相当于1.25 mg共轭雌激素conjugated estrogens或50µg雌二醇 estradiol)对PRL水平没有影响或影响甚微（either no effect or minimal effect）。根据我们的经验，在服用目前可用的复方口服避孕药的妇女中，大约有20%会出现轻度高泌乳素血症。（未发表的数据)。

对药物引起的高泌乳素血症的评价具有挑战性。事实上，滥用鸦片（the abuse of opiates）、可卡因（cocaine）、大麻（marijuana）或酒精（ alcohol）也可能增加PRL水平，而这一信息可能被患者在服药史中遗漏。此外，在中重度高泌乳素血症(>50 ng/mL)的病例中，应始终考虑PRL升高伴随病理原因的可能性，伴随临床反应和/或随着时间的推移，延长高泌乳素血症。在这种情况下，建议停药3 - 4天后重复测量PRL。当停药不安全时，应进行磁共振成像(MRI)以排除鞍区肿块。如果药物引起的高泌乳素血症得到证实，且患者有与高泌乳素血症相关症状，可以在患者的精神科医生的监督下，尽量减少升高PRL药物的剂量，或改用对PRL水平有有限或中性作用的替代药物，如阿立哌唑（aripiprazole）、奥氮平（olanzapine）、氯氮平（olanzapine）或喹硫平（quetiapine）。如果减少剂量或停药不可行或不可取（ If dose reduction or drug withdrawal is not feasible or desirable），最新指南建议采用不同的治疗策略:(1)添加阿立哌唑（aripiprazole）;(2)有症状性性腺功能减退和/或骨密度降低的女性和男性分别开始服用雌激素/孕激素和睾酮（starting estrogens/estrogensprogestogens and testosterone in women and men, respectively, with symptomatic hypogonadism and/or decreased bone mineral density）;另外，当患者出现骨质减少或骨质疏松症（osteopenia or osteoporosis）时，也可以使用双磷酸盐(bisphosphonate);(3)添加多巴胺激动剂，最好是低剂量的卡麦角林(adding a dopamine agonist, preferably cabergoline at low doses）。然而，这种方法应该谨慎进行，因为有一些报道称，患者在开始使用溴隐亭后出现了精神病加重（exacerbation of psychosis）。

对于轻度和无症状的高泌乳素血症(PRL <50 ng/mL)患者，建议观察等待，至少每年一次定期测量PRL水平。

病理原因

垂体和下丘脑紊乱

泌乳素瘤是垂体腺瘤中最常见的一种(约40%)，是病理性高泌乳素血症的主要原因。下丘脑-垂体区的其他肿瘤也可能出现高泌乳素血症，其原因或是垂体泌乳素分泌增多(分泌GH和PRL的混合性垂体腺瘤, TSH和PRL，或ACTH和PRL)，或是垂体柄受压(如临床无功能垂体腺瘤[NFPA]和颅咽管瘤)[6,8,16]。在后一种情况下，这种肿瘤被一些作者称为假性泌乳素瘤，因为它们不分泌PRL，而是从下丘脑到垂体的多巴胺供应受到干扰。浸润性病变、垂体炎、动脉瘤、空蝶鞍和放疗也会由于下丘脑产生多巴胺不足或垂体柄破坏而导致高泌乳素血症。

其他内分泌紊乱/全身性疾病

有40%的明显原发性甲状腺功能减退症患者和约22%的亚临床甲状腺功能减退症患者(定义为TSH增加，血清甲状腺激素正常)可出现PRL水平轻度升高，通过甲状腺激素替代使其恢复正常。此外，人们应该注意原发性甲状腺功能减退症和泌乳素瘤的偶然并存。尽管这种情况很罕见，但当左旋-甲状腺素片使甲状腺功能恢复正常，但PRL水平仍居高不下时，应注意这种情况(图1)。糖皮质激素对PRL基因表达和PRL释放具有抑制作用。因此，在原发性肾上腺功能不全的患者中偶尔会观察到高泌乳素血症，在这些患者中，糖皮质激素替代药物使PRL水平恢复正常。

图1。当用左旋-甲状腺素片恢复TSH和游离T4正常后，但PRL水平仍然升高时，应考虑原发性甲状腺功能减退患者伴有微泌乳素瘤(0.7 cm)(箭头)。

在20世纪80年代进行的研究中，月7%的多囊卵巢综合征(PCOS)女性出现高泌乳素血症。然而，在最近的两项研究中，这种关联没有得到证实。在一个巴西小组评估的15例多囊卵巢综合征(PCOS)伴高泌乳素血症的妇女中，发现了PRL升高的另一个原因。大约30%的慢性肾衰竭患者和有80%的血液透析患者存在PRL水平升高。通过移植纠正肾功能衰竭会带来正常泌乳素血症，有时会在几天内发生。轻度的高泌乳素血症也见于酒精性肝硬化(16-100%)和非酒精性肝硬化(5-13%)，但发生率不同。

特发性高泌乳素血症

特发性高泌乳素血症(Idiopathic Hyperprolactinemia，IH)一词用于没有明显病因的患者。据推测，在许多这样的患者中，可能存在小的泌乳素瘤，但可能太小了(如<3mm)，目前的放射影像技术无法检测到。PRL升高也可能由下丘脑调节功能障碍引起，或极少情况下由PRL受体基因功能缺失突变引起（ loss-of-function mutations in the PRL receptor gene）。值得注意的是，在最近的研究中，许多最初诊断为IH的受试者后来被证实为巨泌乳素血症（macroprolactinemia）。

神经性高泌乳素血症

性乳房刺激和母乳喂养导致PRL的反射释放，部分原因是通过脊髓的传入神经通路。同样的机制可以解释创伤性病变(如乳房切除术、隆乳术、开胸术[mastectomy, augmentation mammoplasty, thoracotomy])或胸壁的刺激性疾病(带状疱疹、烧伤、乳头穿刺[herpes zoster, burns, nipple piercings]等)或脊髓(颈部室管膜瘤、脊髓空洞症、脊髓痨、外源性肿瘤[cervical ependymoma, syringomyelia, tabes dorsalis, extrinsic tumors])后PRL水平的升高。

巨泌乳素血症

巨泌乳素血症通常被定义为超过60%的循环PRL由巨泌乳素构成（Macroprolactinemia is mostly defined as condition where more than 60% of circulating PRL is made up of macroprolactin）。在大多数体外研究中，巨泌乳素显示出较低的生物活性。大多数巨泌乳素血症患者无症状也证实了这一点。与巨泌乳素相关的高泌乳素血症可能是由于其肾脏清除率较低，半衰期较长，激活下丘脑多巴胺能张力的能力较低，而下丘脑多巴胺能张力负调控垂体PRL的分泌。

巨泌乳素的检测方法。诊断巨泌乳素血症的金标准是凝胶过滤色谱法( gel filtration chromatography)，但由于该方法费时且昂贵，聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)血清沉淀法（serum precipitation）已被广泛用作筛查方法。恢复率<40%表明巨泌乳素的优势，而恢复率>60%则表明单聚高泌乳素血症的诊断。该检测可在至少80%的患者中正确诊断巨泌乳素血症[1,6,7,74]。

临床相关性 巨泌乳素血症在世界范围内已被报道过，在9个欧洲系列中其在高泌乳素血症个体中的患病率为8% - 42%(平均19.6%)。在最近的两项巴西临床研究中，巨泌乳素血症是非生理性高泌乳素血症的第三大常见原因(患病率高达16%)，仅次于泌乳素瘤和药物。因此，巨泌乳素血症在内分泌学实践中是一个常见的发现，通常不需要治疗。当高泌乳素血症患者，没有表现出典型的症状和/或在MRI上未见垂体瘤的证据时，通常怀疑为高泌乳素血症。然而，许多巨量泌乳素血症的患者可能有性腺功能减退症状或溢乳症，这可能是由于伴随其他疾病，如多囊卵泡综合征（ PCOS）、心因性勃起功能障碍（psychogenic erectile dysfunction）、特发性溢乳症（idiopathic galactorrhea）、无功能垂体瘤或单体高泌乳素血症（ monomeric hyperprolactinemia）。当单体PRL水平在PEG沉淀后的恢复率<40%时,而单体PRL水平仍然升高时，应该怀疑后一种情况图2)。此外，神经放射学异常也很常见(见下文。同样，PRL水平高度多变，与单体高泌乳素血症患者的水平重叠。因此，这两种情况均不能仅根据临床特征、MRI表现或PRL水平得到区分。

一些研究表明，在相当一部分高泌乳素血症患者中，检测巨泌乳素，可能改变最初的诊断。事实上，在三个研究系列中，25-68.3%(平均42.3%)的IH患者中出现巨泌乳素血症。此外，意大利一项研究显示，49例患者中有10例(20%)将分泌PRL的垂体微腺瘤诊断为无分泌型垂体微腺瘤。巨泌乳素血症也可能延迟或阻碍心因性勃起功能障碍的诊断。当勃起功能障碍和高泌乳素血症患者的睾酮水平正常时，应考虑到这种情况。因此，巨泌乳素血症有时可能是误诊、不必要的检查和不适当的治疗的相关原因（ macroprolactinemia may occasionally represent a relevant cause of misdiagnosis, unnecessary investigation, and inappropriate treatment）。

同样值得注意的是，不同的测定方法对巨泌乳素的识别是不同的。已经证明，一些新的测定方法显示与巨泌乳素交叉反应性较低；然而，被定义为巨泌乳素的样本数量仍然显著。

综上所述，巨泌乳素的筛查不应只针对无症状的患者，还应针对那些有明显IH（特发性高泌乳素血症）、无明显原因导致高泌乳素血症、临床表现不典型、不同检测方法中PRL结果不一致或使用通常剂量的多巴胺激动剂后血清PRL水平出现延迟下降的患者（the screening for macroprolactin should not be reserved for asymptomatic patients but also for those with an apparent IH, no obvious cause for the hyperprolactinemia, atypical clinical picture, conflicting PRL results in distinct assays, or delayed decline of serum PRL levels with the usual doses of dopamine agonists）。相反，在无症状患者中绝不应测量PRL，以避免对巨泌乳素血症患者进行不必要的检测。

图2.25岁女性，巨泌乳素血症和多囊卵巢综合征，基线PRL为272 ng/dL, 0.6 cm泌乳素瘤(箭头)。PEG沉淀后，PRL恢复率较低(25%)，但单体PRL水平仍然较高(68 ng/mL)。

图3。100例女性巨泌乳素血症的临床特征。 

诊断性评估

为了正确识别高泌乳素血症的病因，必须考虑一些参数:病史(症状、使用可能提高PRL水平的物质、过度刺激乳房等)；体格检查(乳腺溢乳、男性乳房发育、甲状腺肿、蜘蛛血管痣（spider angiomas）、腹水、面部水肿、胸壁病变、乳头穿孔等)[galactorrhea, gynecomastia, goiter, spider angiomas, ascites, facial edema, chest wall lesions, nipple piercings, etc.]、临床特征、实验室检查、蝶鞍影像学检查。

除PRL测定外，还应测定TSH、游离T4和肌酐水平，以排除高泌乳素血症的继发性原因。此外，尽管缺乏垂体腺瘤的典型表现，所有垂体腺瘤患者都应该通过测量IGF-1水平来研究肢端肥大症。最后，β-hCG测量对于任何闭经的育龄妇女都是强制性的，即使她断然否认这种可能性（ β-hCG measurement is mandatory in any childbearing age woman with amenorrhea, even if she categorically denies this possibility）。

如前所述，特别是对无症状患者或无明显原因导致高泌乳素血症的被检查者，应经常考虑筛查高催乳素血症。

症状对病因诊断的重要性

尽管溢乳是高泌乳素血症最典型的临床表现，但它并不总是存在，可能是间歇性的或只有在乳头受刺激后才会检测到。事实上，在泌乳素瘤患者中，30-80%的女性和14-33%的男性报告有溢乳症。此外，高达50%的溢乳女性的PRL水平正常，这是所谓的特发性溢乳的特征。

当没有典型的高泌乳素血症症状时，应始终怀疑巨泌乳素血症。然而，有溢乳、月经紊乱或不孕症也不能排除巨泌乳素血症的诊断。总体而言，据报道，高达45%的高泌乳素血症患者出现了与高泌乳素血症相关的症状(溢乳症、月经紊乱、不孕和性功能障碍)。正如所评论的，这主要是由于伴有单体高泌乳素血症或其他疾病。在我们的120例巨泌乳素血症患者中，42%的女性(图3)和50%的男性有症状。值得注意的是，在巨泌乳素血症中发现的溢乳和月经紊乱都比在单体高泌乳素血症中罕见得多。约10%的单体高泌乳素血症患者也可能无症状。

垂体腺瘤很少与尿崩症(DI)相关。因此，当高泌乳症患者出现鞍区肿块和DI（尿崩症）时，最有可能的诊断包括其他类型的鞍区肿瘤(例如，生殖细胞瘤、颅咽管瘤、转移瘤等)、垂体炎或其他浸润性疾病。

最后，由于许多原发性甲状腺功能减退症患者是无症状的[93]，缺乏其典型表现(甲状腺肿、不耐冷、口齿不清、嗜睡、乏力等)，并不排除这种诊断，也不排除需要测量TSH和游离T4。

影像检查

排除内分泌和非内分泌全身性疾病，以及药物诱导的高泌乳素血症，行垂体MRI具有首要指证。这一建议的理由是，在对头痛或其他神经问题的检查中，至少有10%的成年人在接受大脑计算机断层扫描(CT)或MRI检查时出现垂体意外偶发瘤。此外，原发性甲状腺功能减退症可能导致垂体增生和弥漫性垂体肿大，这可能导误诊致为泌乳素瘤或NFPA。这种垂体肿大是可逆的，需要L-甲状腺素的替代以及TSH和游离T4的正常化(图4)。

图4。原发性甲状腺功能减退症引起高泌乳素血症的患者在接受L（左旋）-甲状腺素替代治疗6个月前(a)和后(b)垂体弥漫性增大伴鞍上延伸。

在8-26%的巨泌乳素血症患者中，出现垂体异常图像(微腺瘤、囊性病变、空蝶鞍或大腺瘤(较少见)，但这一频率与普通人群中发现有垂体异常图像(6-20%)的相似。既往未诊断为巨泌乳素血症的患者，若被发现有垂体腺瘤，可能导致对泌乳素瘤的误诊，以及接受不必要和不适当的多巴胺受体激动剂和垂体手术治疗，文献中已有报道。几年前，我们报道了一例25岁女性的大腺瘤，患者闭经，PRL水平为280 ng/mL，最初诊断为大泌乳素瘤。而PEG沉淀后的血清PRL为27.1 ng/mL(正常范围1.8-29.2)。最终诊断为NFPA伴巨泌乳素血症(图5)。

图5。25岁继发性闭经患者，2.5 cm大腺瘤(箭头)最初被诊断为大泌乳素瘤(PRL = 280ng /mL)。PEG沉淀后，PRL降至27.1 ng/mL。最终诊断为无功能垂体腺瘤伴巨泌乳素血症。

PRL水平的准确性

PRL升高的幅度有助于确定高泌乳素血症的病因，因为在泌乳素瘤患者中观察到最高值(表3)。事实上，PRL水平>500 ng/ mL几乎总是提示有泌乳素瘤的存在。相比之下，大多数因垂体柄受压迫、药物诱导的高泌乳素血症或全身性疾病而导致PRL水平升高的患者，其PRL水平<100 ng/mL(表4)。然而，不符合这些规律的患者并不罕见。

表3。巴西高泌乳素血症多中心研究中根据高泌乳素血症病因的泌乳素水平(ng/mL)。

表4。不同病因所致的高泌乳素血症患者通常的泌乳素(PRL)水平

泌乳素瘤

在泌乳素瘤患者中，循环PRL水平通常与肿瘤大小平行。事实上，微泌乳素瘤(直径<10mm)通常导致PRL水平为100 - 200ng /mL，但在月25%的情况下，PRL水平可能<100ng /mL，偶尔达到500ng /mL或更多。大泌乳素瘤(直径≥10 mm)通常与PRL值>250 ng/mL相关，达到20000 ng/mL或更多。在绝大多数巨泌乳素瘤(最大直径≥4 cm)患者中，PRL水平会超过1,000 ng/mL。

人为降低PRL水平可能是由于所谓的钩形效应，所有伴有正常或轻度PRL水平升高(≤250 ng/mL)的大的(≥3 cm)垂体腺瘤患者，都应考虑有钩形效应。钩形效应是一种由极高浓度的PRL引起的检测伪效应，使PRL检测中使用的检测抗体饱和，从而导致报告值错误偏低。钩形效应可以通过在1:100血清样品稀释后重复测量PRL来揭示。事实上，如果患者有大泌乳素瘤，这一步骤将导致PRL水平急剧上升，而在NPFA患者中保持较低水平(图6)。囊性大泌乳素瘤，其泌乳素瘤细胞数量较少，也可能出现PRL水平适度升高，对多巴胺激动剂治疗的反应往往较差。因此，一旦钩形效应的可能性被排除，在垂体实质性大腺瘤患者中，PRL值<100 ng/mL几乎排除了大泌乳素瘤，并高度指示NFPA。

图6。巨大的侵袭性泌乳素瘤，由于钩形效应导致血清PRL虚低(92 ng/mL)。经1:100血清样品稀释后，PRL水平上升至21200 ng/mL。

NFPA和其他鞍区肿块

NFPA（无功能垂体腺瘤）和其他鞍区肿块(分泌GH-、ACTH-或TSH-腺瘤；颅咽管瘤；生殖细胞瘤；垂体炎；转移瘤；等)通常与轻度PRL升高(通常<100 ng/mL)相关。在NFPA 患者,最大PRL水平仍是一个有争议的问题，在一并非所有患者都有免疫组化评估的系列报道中，PRL高达490 ng/mL。相比之下，在经组织学证实的大型系列研究中(n = 226)，血清PRL在0.8 - 167µg/L之间，只有3例(1.3%)出现PRL值>100 ng/mL。同样，在64例免疫组化证实的NFPA患者中，我们发现PRL水平从33到250 ng/dL(81%<100 ng/mL)。因此，PRL值>250 ng/mL高度提示泌乳素瘤，实际上排除NFPA和其他鞍区肿块作为高泌乳素血症的病因。值得注意的是，伴有GH和PRL协同分泌大腺瘤的肢端肥大症患者很少出现PRL水平高达5000 ng/mL或更高的情况。

全身系统性疾病

在患有其他内分泌或非内分泌全身系统疾病的患者中，PRL水平通常<100 ng/mL。然而，在服用增加PRL水平的药物的慢性肾衰竭患者中，已有明显的高泌乳素血症(PRL水平高达2000 ng/mL)的报道。巴西高泌乳素血症多中心研究(BMSH)评估了78例原发性甲状腺功能减退症患者，PRL水平范围为30-253 ng/mL(平均，74.6±42.4；87%<100 ng/m)。

药物引起的高泌乳素血症

虽然在药物诱导的高泌乳素血症中，PRL升高通常是轻微的(25-100 ng/ mL)，但它也是高度多变的。在纳入巴西高泌乳素血症多中心研究(BMSH)的180例患者中，PRL水平范围从28到380 ng/mL(64%<100 ng/mL；5%≥250 ng/mL)。经典抗精神病药和利培酮的PRL水平≥250 ng/mL的报道更多，在不同系列中，在不同的研究中高达320 ng/mL、350 ng/mL或380 ng/mL。有趣的是，最近在一位患有垂体微腺瘤的年轻女性中报道了非常高的PRL水平(720和712 ng/mL)，她使用多潘立酮治疗了3个月。停用多潘立酮后，PRL水平降至正常范围。

巨泌乳素血症

在大多数巨泌乳素血症患者中，PRL水平<100 ng/mL，但其变化非常大，在法国的一项研究中，PRL水平范围从20 到 663 g/L (在约91%的患者中<100 µg/L)。在我们的120例巨泌乳素受试者系列中，PRL水平在32.5 - 523 ng/mL之间(75%<100 ng/mL)。3例患者出现PRL>500 ng/mL，但均伴有单体高催乳素血症[84]。在大多数研究中，发现大泌乳素血症患者的PRL水平低于单体高泌乳素血症患者，但组间有很大的重叠。

结论

高泌乳素血症病因的定义对临床医生来说常常是一个巨大的挑战。适当的诊断评估对于实施最适当的治疗至关重要。目前，巨泌乳素血症是非生理性高泌乳素血症的第三大常见原因，对所有无症状患者和无明显原因导致PRL升高的有症状患者，特别是PRL水平高达500 ng/dL的患者，都应考虑进行筛查。

图7显示了一种评估高泌乳素血症的算法。在让患者进行巨泌乳素筛查和垂体MRI检查之前，应排除妊娠、神经源性高泌乳素血症、药物性高泌乳素血症、原发性甲状腺功能减退症和肾功能衰竭。PRL水平对区分非囊性大泌乳素瘤和无功能垂体大腺瘤非常有用。然而，在PRL水平高达500 ng/mL的受试者中，区分大泌乳素瘤、巨泌乳素血症和药物诱导的高泌乳素血症的特异性有限。对于所有伴有PRL水平在正常范围内或仅轻度升高(≤250 ng/mL)的大的垂体肿瘤(≥3 cm)患者，必须寻找钩形效应。因此，在任何垂体大腺瘤患者中，单体PRL水平>250 ng/mL几乎可以确诊为大泌乳素瘤。

图7所示。高泌乳素血症的评价。NL,正常;MacroPRL 巨泌乳素;IH，特发性高泌乳素血症;MIC,微腺瘤;MP, 巨泌乳素血症;MonoPRL，单体泌乳素;MAC, 大腺；MicroPRLoma 泌乳素微腺瘤；↑,高;MacroPRLoma 大泌乳素腺瘤；NFPA:无功能垂体腺瘤;DA，多巴胺激动剂;-, 阴性;+,阳性;±，阴性或阳性。