撰稿 | AiBrain 内容团队

排版 | AiBrain 编辑团队

看到昔日的照片则往事如烟，一幕幕浮现于眼前；由糖想到了甜蜜，进而想到幸福、爱情；由咖啡想到苦涩，想到失意、悲伤、失恋；这些都是我们不自觉地运用了联想记忆，个体的记忆通常是联系在一起的，所以对一个记忆的回忆往往会触发对另一个记忆的回忆。是什么驱动了这种现象的形成呢？

由美国加州大学洛杉矶分校脑研究所主导，希腊、德国多名研究人员参与，对联想记忆的神经调节机制进行了研究，发现蓝斑（蓝斑）-CA1投射的多巴胺能神经环路是调节联想记忆的主要机制，研究结果发表在了近期的《Neuron》杂志上。

研究人员发现，仅仅10分钟的环境探索便可以引起蓝斑和中缝核（中缝核）中c-Fos+神经元显著增加，并且，经过新环境探索，蓝斑和中缝核（中缝核）中分别被激活的酪氨酸羟化酶(TH+)和5-羟色胺(5-HT+)细胞明显增加。

先前的研究发现如果记忆的属性（如恐惧）与另一个记忆密切相关，那么在回忆过程中，两种相关联的情景就能诱发小鼠相当程度的freezing，而对于非相关情景，freezing反应就会明显减弱。

那么，蓝斑和中缝核的阳性细胞向海马背侧的投射是否会参与情景记忆的联想？

研究团队首先使用化学遗传学的方法抑制蓝斑，将小鼠置于情景A探索10min，5h后置于情景B；2天后，小鼠在进入情境B时立即受到电击。在接下来的3天里，小鼠分别在情境A、情境B和第三个新情境(情境C，中性)中进行情境记忆联想、情境恐惧条件反射和情境泛化测试。

结果发现，与未抑制蓝斑的对照组小鼠相比，实验小鼠在情景A、B中进行回忆时，freezing反应都明显减弱。这一结果表明，在探索情景A时抑制蓝斑细胞投射到dCA1会破坏情景记忆联想测试的表现。

然而，这两组小鼠在电击环境下都能表现出强烈的freezing反应，表明抑制蓝斑-CA1环路并不影响情景记忆的形成；因此，抑制蓝斑导致情景记忆联想的损伤，不能归因于情景记忆形成障碍。这一结果提示存在一种不同于单一记忆形成的神经调节机制。

而中缝核向CA1的投射既不参与调节记忆联想，也不参与情景记忆的形成。

图1 蓝斑-CA1投射参与情景记忆联想而非情景记忆的形成

图2 蓝斑-CA3负责情景记忆的形成

众所周知，记忆的形成会诱发神经元兴奋性的短暂增加，进而在一段时间内将后续记忆分配给相同的神经元集合，从而将两个记忆连接起来。

因此该团队推测，蓝斑可能通过持续兴奋CA1细胞，控制情景记忆联想。因此，使用化学遗传学抑制蓝斑-CA1神经元，5h后测定CA1神经元的兴奋性；结果显示，抑制蓝斑-CA1后，CA1锥体细胞的兴奋性降低。

最新研究表明，记忆的关联依赖与记忆集合之间的重叠，人为的增加两个未关联记忆的集合重叠，可以将这两个记忆关联起来。由此，该团队在CA1区注射GCaMP6f病毒，观察CA1细胞的动态活动，结果发现抑制蓝斑-CA1投射使得小鼠在情景A和B环境中激活的记忆集合的重叠性降低；而激活蓝斑对CA1的持续兴奋，可以增加记忆集合的重叠性，增强这两种记忆的关联性。

蓝斑可以同时释放去甲肾上腺素和多巴胺递质，那么究竟是哪种神经递质参与了情景记忆的形成和联想？

于是，通过CA1区注射多巴胺D1/D5受体拮抗剂或去甲肾上腺素β受体拮抗剂，该团队发现多巴胺受体拮抗剂能够以剂量依赖的方式干扰情景记忆联想，而去甲肾上腺素β受体拮抗剂无明显作用。此外，通过光遗传学的方法激活CA1区D1受体，能够缓解因抑制蓝斑-CA1投射引起的情景记忆联想障碍。

综上所述，蓝斑-CA1神经环路的投射，主要依赖于蓝斑的多巴胺能神经元对CA1区神经元兴奋性的调节作用，调节情景记忆的联想过程。而这一神经调节环路的发现也暗示着，可以在不影响记忆形成的情况下调控联想记忆。