撰稿 | AiBrain 内容团队

排版 | AiBrain 编辑团队

衰老是我们都不愿意面对的一件事情，因为衰老不仅意味着外表的变化，往往还代表健康状况会越来越差。衰老涉及复杂又多样的特征，例如炎症、压力、新陈代谢变化等等。多项研究已经表明，神经系统衰老的一个标志是白质体积和功能的下降。然而，导致白质病理的潜在机制尚不清楚。接下来，就让我们来揭秘一下神经衰老的具体机制。

最近，一项来自德国慕尼黑大学的研究发现，在老年小鼠中，CD8⁺T细胞在轴突集中的白质附近明显聚集，此外，在衰老白质中的CD8⁺T细胞附近发现了淋巴细胞依赖性干扰素反应小胶质细胞亚群，CD8⁺T细胞诱导的干扰素反应性少突胶质细胞和小胶质细胞的聚集则是白质衰老的重要原因。

该重要研究以CD8⁺ T cells induce interferon-responsive oligodendrocytes and microglia in white matter aging为题，发表在了Nature Neuroscience杂志上。

首先，先让我们先简单介绍一下CD8⁺T细胞，少突胶质细胞和小胶质细胞。

CD8⁺T细胞的作用通常认为是杀死被微生物入侵者感染的细胞并破坏外来或异常的细胞。对人体有临床保护作用、有流感“杀手”之称。

然而，近期德国的科研人员们发现，在衰老的过程中，CD8⁺T细胞可能是认知和运动能力减弱的帮凶。

在老年小鼠脑中，CD8⁺T细胞在轴突集中的白质附近有明显的数量增加，在神经细胞胞体所在的灰质却没有，并且部分CD8⁺T细胞临近结构异常的轴突，让人认为这种免疫细胞的行为与神经轴突的髓鞘破坏与退化联系有关¹。

少突胶质细胞是构成脑白质的最主要细胞，约占神经胶质细胞总数的5%至10%。其异常不仅会导致中枢神经系统脱髓鞘病变，还会引起神经元损伤或精神类疾病，甚至可以引发脑肿瘤。

近年来研究表明，少突胶质细胞病理学越来越多地与神经退行性疾病有关，因为少突胶质细胞既形成髓鞘又为轴突提供代谢支持²。

同少突胶质细胞一样，小胶质细胞也是神经胶质细胞的一种，约占神经胶质细胞总数的30%。相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，是中枢神经系统(CNS)中的第一道也是最主要的一道免疫防线。无数临床上和神经病理学研究表明激活的小胶质细胞在衰老和年龄相关神经退行性疾病机理中起到十分重要的作用，如帕金森病、多发性硬化和阿尔兹海默症等³。

既然CD8⁺T细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞在神经性衰老中发挥着如此大的作用，因此，Tuğberk Kaya博士及其团队探究了CD8⁺T细胞、少突胶质细胞和小胶质细在白质衰老机制中的关系。

首先，Tuğberk Kaya博士及其团队从德国慕尼黑神经退行性疾病中心（DZNE）神经退行性疾病研究实验室获得了C57BL/6J小鼠，并且将小鼠分成了年轻（3个月）、成年（12个月）和老年小鼠（18和24个月）三个组。

从各组小鼠的额叶皮质中分离出灰质，从视束、内侧胼胝体和胼胝体中仔细分离白质。使用scRNA-seq方法比较了干扰素反应性少突胶质细胞（IRO）和年龄相关性少突胶质细胞（ARO）比例的变化，发现ARO和IRO在老年白质样品中均显著增加（图1）。

图1  干扰素反应性少突胶质细胞（IRO）和年龄相关性少突胶质细胞（ARO）在老年白质样品中均显著增加

接下来，Tuğberk Kaya博士及其团队验证了scRNA-seq簇比的变化，并确定年龄相关和干扰素反应性少突胶质细胞的定位。发现针对C4b、Serpina3n、B2M和STAT1的抗体在白质中标记少突胶质细胞，而在老年（24个月大）小鼠的灰质中很少。

由于T细胞（主要是CD8+T细胞）是干扰素的主要来源，Tuğberk Kaya博士及其团队还分析了小鼠衰老单细胞转录组图谱中的T细胞比例，并发现与3个月大的小鼠相比，24个月大的小鼠的T细胞显着增加。并且T细胞几乎完全存在于白质中，它们富集在靠近侧脑室的区域，而干扰素响应性小胶质细胞亚群在老年白质中显着富集，并且定位在CD8⁺T细胞附近的衰老白质中，反之亦然(图2)。

图2 干扰素反应性少突胶质细胞定位于CD8+T细胞附近的衰老白质

而功能性淋巴细胞的缺失则会减少干扰素反应性少突胶质细胞数量并增加老年白质中的少突胶质细胞密度(图3)。

图3 功能性淋巴细胞的缺失会减少干扰素反应性少突胶质细胞数量并增加老年白质中的少突胶质细胞密度

此外，从小胶质细胞上来说，干扰素响应性小胶质细胞亚群在老年白质中显着富集，并且CD8⁺T细胞可以诱导干扰素反应性小胶质细胞活化(图4)。总之，这些数据表明CD8⁺T细胞不仅诱导干扰素反应性少突胶质细胞，而且诱导老化白质中的小胶质细胞状态。

图4 CD8+T细胞在老化白质中诱导干扰素反应性小胶质细胞状态活化

接下来，Tuğberk Kaya博士及其团队进行了实验以确定干扰素对少突胶质细胞的功能后果。为了直接确定干扰素-γ对少突胶质细胞的反应，Tuğberk Kaya博士及其团队用干扰素-γ处理小鼠少突胶质细胞的原代培养物。

当少突胶质细胞与小胶质细胞共培养时，在干扰素-γ存在的情况下观察到少突胶质细胞数量显着减少。因此，小胶质细胞可在体外诱导干扰素-γ介导的少突胶质细胞损伤(图5)。然而，其他细胞和机制，如直接CD8⁺T淋巴细胞介导的细胞毒性，可能有助于体内衰老过程中的少突胶质细胞反应。

图5 干扰素-γ注射诱导老年小鼠髓鞘和少突胶质细胞丢失

由于衰老是最普遍的神经退行性疾病的最大因素，因此了解白质中发生的细胞改变如何与这些疾病的病理学混合在一起将是一件有趣的事情。

Tuğberk Kaya博士及其团队的数据强调了CD8⁺T细胞在衰老白质中触发干扰素响应细胞状态的贡献，但很可能还有其他机制。特别是，核酸长时间暴露于模式识别、免疫敏感受体可导致不适当的I型干扰素释放。

尽管CD8⁺T细胞，小胶质细胞和少突胶质细胞之间的确切通讯以及与干扰素信号传导的联系仍有待建立，但这些结果证明了CD8⁺T细胞诱导的干扰素反应性少突胶质细胞和小胶质细胞是白质衰老的重要调节剂。

参考资料（上下滑动查看）：