2022年11月05日发布 | 1127阅读

Immunity丨屏障相关巨噬细胞在神经免疫中的重要性

Tom

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撰稿 | Tom

排版 | AiBrain 编辑团队



长期以来大脑被认为是免疫豁免器官。近年来,人们对中枢免疫系统有了更深入的认识。一般认为,中枢免疫包括三个层面的内容,首先是软脑膜,脉络丛、室周器官等有孔屏障,可以和外周免疫系统直接联系;其次是脑脊液及血-脑脊液屏障系统,控制着外周-中枢的免疫联系;最后是实质中以小胶质细胞为代表的免疫系统。


在神经免疫系统中,发挥作用的主要是巨噬细胞,除了实质中的小胶质细胞,近年来位于其他两个层面的巨噬细胞,即屏障相关巨噬细胞(border-associated macrophages, BAM)越来越得到人们的重视。BAM展现出许多小胶质细胞不同特性,例如,不同于小胶质细胞的低更新率,BAM会收到来自外周巨噬细胞的补充。但是,BAM是如何在疾病中发挥作用的,尚不为人知。


近期,来自比利时布鲁塞尔自由大学的Kiavash Movahedi教授团队在Immunity发文,阐明了BAM在神经免疫中是如何让发挥作用的。作者利用了一种非洲锥虫感染模型,探究BAM在感染性疾病中是如何发挥作用的,外周来源的BAM和定居巨噬细胞(resident macrophage)在疾病中是否发挥不同作用。



非洲锥虫进入人或动物体内后,会逐渐侵袭神经系统,随着病程的深入,患者会产生严重的脑膜炎、昏睡病等神经系统障碍。


作者使用了一种只感染啮齿类动物的锥虫病,通过腹腔注射构建模型。发现在血液中,锥虫病的数量在短暂的增加后趋于降低,而在中枢神经系统,脑膜、脉络丛、脑脊液中的锥虫数量逐渐攀升。对应的,小胶质细胞、外周巨噬细胞(包括经典巨噬细胞、非经典巨噬细胞)数量出现升高,血脑屏障透过性增大。


作者利用谱系追踪的方法标记了定居巨噬细胞,进一步确认了感染过程中定居巨噬细胞和浸润巨噬细胞都出现了显著上升


图1:非洲锥虫特异性感染中枢神经系统


作者富集了感染小鼠的免疫细胞进行单细胞测序,鉴定出小胶质细和浸润巨噬细胞,这些免疫细胞都下调p2ry12等稳态基因。


进一步对小胶质细胞进行分析,能够发现典型的疾病相关小胶质细胞(DAM)的亚群以及其他和炎症反应相关的亚群。


对外周免疫细胞的不同亚群进行GO分析,发现浸润巨噬细胞主要富集到干扰素、抗菌反应、氮氧化物产生等通路,提示不同的巨噬细胞可能承担着不同的功能。


图2:单细胞测序解析定居和浸润巨噬细胞异质性


接下来,作者探究了感染模型中浸润巨噬细胞的空间分布,通过转基因标记和透明脑成像,作者发现除了脑室和室周期管的浸润,下丘脑一些和睡眠调节相关的脑区也有巨噬细胞浸润。


作者进一步探究了脉络丛中的免疫细胞分布,发现外周浸润巨噬细胞主要集中在脉络丛内部(stroma),而定居免疫细胞主要集中在脉络丛顶面(apical surface)。对分离脉络丛进行单细胞测序也验证了,即使在某个确定的脑区,也存在着定居巨噬细胞和浸润巨噬细胞显著的异质性。


图3:浸润巨噬细胞和定居巨噬细胞在脉络丛的空间分布


那么这些免疫细胞在功能上有何不同?作者利用CX3CR1CreER-DTR系统实现时空特异性的定居免疫细胞清除,发现在感染早期,定居免疫细胞的缺失导致更严重的感染,浸润免疫细胞和炎症反应也出现增加,但是血脑屏障的透过性没有改变。


而在感染后期清除定居免疫细胞,则对感染的严重性没有影响。但是炎症反应出现显著下调。这提示定居免疫细胞能够控制早期的感染,但是随后表现出强烈的促炎反应。


图4:定居巨噬细胞在感染的不同阶段发挥不同作用


最后,作者研究了感染康复过程中免疫细胞的变化。在康复过程中,感染产生的浸润巨噬细胞会快速消失,新的稳态浸润巨噬细胞会逐渐进入大脑。谱系追踪实验进一步排除了这些稳态浸润巨噬细胞是由之前的巨噬细胞转变而来的。


但是,对于定居免疫细胞,感染的影响则会持续,小胶质细胞激活相关基因会一直表达至感染清除后第57天,并且会一直维持小规模的增殖。而BAM会持续性地表达MHCII 相关基因。


图5:浸润巨噬细胞和定居巨噬细胞在感染恢复后表现出不同的改变模式


这篇文章系统性地描绘了在感染情况下,小胶质细胞、BAM的及浸润巨噬细胞的响应特征,证明了BAM在感染性疾病中的重要作用。


然而,受限于方法学,文章没有详细地对巨噬细胞亚群的功能进行深入验证,不同的感染所导致的表型是否一致也有待进一步研究。

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