目的:

伽玛刀放射外科治疗是治疗难治性三叉神经痛的有效方法。射波刀是一种较新的无框架和非等中心放射外科替代方案，对于这种情况还没有得到广泛的研究。本研究旨在评估首个射波刀放射外科(CKRS)治疗药物难治性TN患者的临床结果。

三叉神经痛(TN)，最初被称为“tic douloureux”，是一种高度衰弱的面部疼痛，对患者的生活质量有相当大的负面影响。TN是最常见的神经痛类型，发病率在每10万人12.6 - 28.9之间。TN有多种可能的病因，如根入口区高度神经血管压迫、肿瘤压迫、创伤、腔隙性梗死和多发性硬化症(MS)中的桥鞘脱髓鞘，但在大多数情况下，病因是特发性的特发性TN有两种主要的临床表现。1型TN(TN1)是最常见的形式，描述为发作性、强烈的、单侧、电击样面部疼痛（ paroxysmal, intense, unilateral, electric-like facial pain）。这种疼痛发生在三叉神经（颅神经V）的三个分支中的一个或多个分支上。电击可由进食或说话，以及诸如剃须、刷牙、在三叉神经支配的触发区受到轻触等无害刺激引起。第二种表现为2型TN(TN2)，描述为持续的、疼痛、悸动和灼烧性面部疼痛。TN是一种对患者生活质量有巨大负面影响的疾病，在严重难治性患者中，可导致营养不良、严重脱水和抑郁和焦虑等精神障碍。经历TN的患者需要医疗关注和专门护理。第一种治疗方法是药物治疗，使用抗癫痫药物如卡马西平。对于药理学方法无效或药物有太多副作用的患者，可能需要采用侵袭性方法。这些方法包括经皮神经根切断术(PR;球囊压迫、射频热凝和甘油毁损)、微血管减压(MVD)和立体定向放射外科(SRS)[ percutaneous rhizotomy (PR; balloon compression, radiofrequency thermocoagulation, and glycerol lesioning), microvascular decompression (MVD), and stereotactic radiosurgery (SRS).]。在非药物治疗方法中，SRS常用于有内科并发症的老年患者，因为与其他方法相比，SRS的侵袭性最小。它也适用于多发性硬化症患者或其他手术治疗失败的患者。SRS可以通过各种形式传递:使用一个设备传递球形(或近球形)“射击”(具有多个钴源的设备[伽玛刀，Elekta]或等中心直线加速器)，或具有提供定制的非球形剂量分布的非等中心直线加速器(CyberKnife, Accuray Inc.)。关于SRS治疗TN的大多数临床经验是基于伽玛刀放射外科(GKRS)。

本研究的主要目的是评估非等中心性SRS，使用CyberKnife放射外科(CKRS)系统作为我们医院(central hospital，Université de Montréal [CHUM])对TN患者的首次放射外科治疗。针对TN的几项大型GKRS研究已经发表，它们支持在不同干预后时期GKRS的有效性和安全性。干预后最常见的并发症是出现面部感觉减退。对于最初的无疼痛反应和疼痛缓解维持有积极的预测因素，如出现新的面部麻木，既往未接受过手术，第一次放射外科时年龄较大和典型的疼痛表现（ There are positive predictors for the initial freedom from pain response and for pain relief maintenance, such as an onset of new facial numbness, no past surgery, higher age at first radiosurgery, and typical pain presentation）。负面预测因素也存在，如MS（多发性硬化）病因、既往手术、非典型疼痛成分和糖尿病（ Negative predictors also exist, such as an MS etiology, prior surgery, atypical pain components, and diabetes mellitus.）。与GKRS的现有证据相比，支持使用CKRS治疗TN的证据有限。表1总结了所选GKRS和CKRS研究的临床结果。

方法:

对2009年至2021年在'Université de Montréal中心医院治疗的166例难治性TN患者(168例)进行回顾性队列研究。使用射波刀(型号G4、VSI或M6)进行治疗。治疗的中位最大剂量为80 (70.0-88.9)Gy。

使用CyberKnife G4(2009 - 2012)、VSI(2012 - 2017)和M6(2017 - 2021)系统(Accuray Inc.)进行治疗。治疗前，每次干预的计划包括高分辨率(1毫米层厚)CT扫描和3D磁化制备快速梯度回波(MPRAGE) T2加权MRI。对于无法进行MRI检查的患者，进行CT成像以进行计划。然后在MultiPlan或Precision软件(Accuray Inc.)上结合CT和3D MPRAGE MRI进行治疗。CKRS剂量计划由一名放射肿瘤学家、一名神经外科医生和一名医学物理师进行。沿三叉神经脑池段的靶区位置因解剖而异。中位最大剂量为80(范围70.0 88.9)Gy。

结果:

146例患者(86.9%)经Barrow神经学研究所疼痛量表评分(I-IIIb)评定疼痛得到充分缓解。在充分缓解疼痛之前的中位潜伏期为35天(范围0-202天)。复发性疼痛患者的中位疼痛缓解时间为8.3个月(范围0.6-85.0)。从治疗之日起12、36和60个月保持足够的疼痛缓解的精算率分别为77.0%、62.5%和50.2%。新发或加重面部麻木44例(26.2%)。这种面部麻木预示着更好地维持疼痛缓解(p <0.001)。与多发性硬化症(MS;p<0.001)。

表3报告中位随访时间为36.7个月(范围0.8-192.2个月)。146例TN病例(86.9%)对CKRS反应良好，最初疼痛得到充分缓解。其中101例为特发性，36例与多发性硬化症(MS )相关。疼痛缓解前的中位潜伏期为35天(范围0-202天)。对于特发性病例，中位潜伏期为46天(范围0-202)，而与MS相关病例为14天(范围0-96)。

讨论：

本研究结果与之前发表的两项最大的关于CKRS的研究以及Tuleasca等人的系统综述的结果进行了比较。在系统综述中，CKRS研究的中位随访期为22 - 23个月。在Romanelli等和Conti 等的研究中，随访时间分别至少为3年(36个月)和38个月。本研究中位随访时间为36.7个月。在系统综述中，任何CKRS研究中都没有报道CKRS后直到出现充分的疼痛缓解的中位潜伏期，，在两个最大的系列中也没有直接报道。然而，Romanelli等人报道，在中位数3周后，67%的患者有明显的疼痛缓解(即在视觉模拟量表上下降超过5)。在本研究中，中位潜伏期为35天(范围0-202)。就CKRS后最初充分的疼痛缓解率而言，Conti等报告称，88.2%的患者获得了疼痛控制。Romanelli等报道说，只有8%的患者没有疼痛缓解。在他们的系统综述中，Tuleasca等报道了纳入的CKRS研究的初始疼痛缓解率中值为79%。在本研究中，初始充分止痛率为86.9%。这一比率与两项规模最大的研究中发现的比率相似，略高于系统综述中的比率。

在疼痛缓解的维持方面，本研究的结果不如先前CKRS的研究结果 Romanelli等报道了12个月和36个月时精算疼痛控制率分别为87%和76%。Conti等报道了12、36和60个月的精算疼痛控制率分别为90.9%、81.4%和71.2%。在本研究中，12、36和60个月的精算疼痛缓解率分别为77%、63%和50%。我们的结果需要在有更大比例的多发性硬化症相关病例的背景下进行解释。Verheul等人的GKRS研究评估了病因之间的差异，发现与特发性患者相比，MS患者维持足够的疼痛缓解明显更差(p<0.001)。在本研究中，与特发性病例相比，多发性硬化症患者的预后也明显较差(p<0.001)。当我们对44例与MS相关病例进行充分的疼痛缓解时，结果往往低于之前的GKRS研究。Xu等人进行了最大的多中心研究，263名与MS相关患者接受了GKRS治疗;他们在12、24和48个月的精算适当疼痛控制维持率分别为54%、35%和24%。此外，在他们的35名患者队列中，Weller等人报告了12、36和60个月的精算充分疼痛控制率分别为57%、57%和53%。在本研究中，在1年、3年和5年保持足够的疼痛缓解的精算概率分别为52%、33%和22%。

当我们将特发性TN的CKRS结果与两项大型GKRS研究的结果进行比较时，维持足够的疼痛缓解率是相似的。事实上，在他们的503名患者队列中，Kondziolka等人报道，12、36和60个月的精算疼痛控制率分别为80%、71%和46%。在他们的446名患者队列中，Lucas等人报道，在12个月、36个月和60个月时，他们的充分疼痛缓解率分别为84.5%、70.4%和46.9%。在本研究中，特发性病例12、36和60个月的精算疼痛控制率分别为84.6%、72.5%和60.2%。因此，本研究中特发性TN的发生率在12个月和36个月时相似，但在60个月时往往更高。关于预后的预测因素，Tuleasca等人在对65项合格研究的系统综述中报道，与较好的止痛维持相关的因素是新的面部麻木和过去没有接受过手术。在本研究中，在多变量分析后，只有一个预测更好结果的因素是显著的，那就是CKRS后麻木的加重/发作(p<0.001)。目前，放疗对TN的作用机制尚不明确。然而，有假设放射外科在医学上引起三叉神经的感觉部分轴突变性，其中包含痛觉和感觉纤维这种轴突变性可以解释为什么放射外科引起的面部感觉功能障碍与更好的结果相关，因为如果敏感纤维受伤，伤害感纤维也可能受伤关于并发症和安全性，Tuleasca等报道CKRS后平均出现29.1%的感觉减退。在本研究中，感觉减退发作/加重率略低，为26.2%。Tuleasca等人也报道了平均9%的患者出现了令人讨厌或非常讨厌的麻木(BNI麻木量表评分为III或IV)。在本研究中，13.7%的病例BNI麻木量表评分为III或IV分。与Tuleasca等人的研究相比，本研究中新发感觉下降率略低，但在其病例中明显出现更严重的感觉下降率较高。

未来的研究

我们对与MS相关TN中CKRS的现有数据进行了简要回顾，发现到目前为止，针对这一人群的分析非常有限。进一步评估因TN而接受CKRS的MS患者的特征将是有趣的。此外，可以对与CKRS相关的并发症进行更彻底的调查。与Tuleasca等的系统综述中评估SRS治疗后并发症的研究相比，我们的患者往往有更严重的感觉障碍可以更好地定义和评价感觉减退的特征。此外，从更全球的角度来看，使用更精确和标准化的患者报告结果问卷将是有趣的。最后，由于CKRS是一种非等中心SRS模式，可以对三叉神经脑池断的剂量学参数和生理辐射剂量进行放射外科数据分析。

结论:

根据作者的经验，CKRS治疗难治性TN是有效和安全的。治疗后面部感觉减退的发生或加重预示着更持久的疼痛缓解，与MS (多发性硬化症)相关病例相比，特发性病例有更持久的疼痛缓解。

目前的研究与CKRS治疗TN的经验一致。结果表明，CKRS是药物难治性TN患者的一种良好治疗方法，且发生失能并发症的风险较低。在治疗后感觉减退出现或加重的患者更有可能实现更长时间的充分疼痛控制。多发性硬化症患者的预后明显比特发性病因患者的差。