1991年11月1日，31年前的今天，《科学》（Science）杂志以封面文章首次展示了科学家使用功能性磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）对大脑活动的探究，开启了fMRI医学应用的新篇章。
fMRI是一种新兴的神经影像学方法，利用磁振造影来测量神经元活动所引发之血液动力的改变。目前，fMRI是应用最为广泛的非侵入式功能性成像技术，主要用于术前大脑成像，指导神经外科的治疗决策。作为一种间接描述大脑神经元功能的方法，fMRI的运作基于大脑的血氧水平依赖（BOLD）效应——一种基于新陈代谢的信号。通常情况下，操作者会使用特定任务来激活相关功能区域的活动。
局部神经元活动的增加往往伴随着新陈代谢驱动的氧气需求，这会反过来增加局部微循环，使得富含氧合血红蛋白的新鲜动脉血提供神经元活动所需的氧气。去除氧合血红蛋白中的氧将生成一种具有顺磁性特征的分子——脱氧血红蛋白。在检查过程中，累积的脱氧血红蛋白可以充当局部造影剂，通过顺磁弛豫（逐渐恢复到平衡态的过程）增强局部信号强度。因此，自然造影剂可以针对任务相关的脑区发挥作用，并通过fMRI对此加以体现。
序幕·Pre-fMRI时代
19世纪下半叶，研究人员首次观察到脑循环及其对大脑活动的影响。1890年，C. Roy（1836-1914）和C. Sherrington（1857-1952）发表了实验观察结果，将大脑血液循环的增加与新陈代谢相联系，确定了神经元活动与大脑循环代谢之间的密切关系。
后来的几十年间，科学家们又使用了包括X射线、计算机断层（CT）扫描、脑磁图（MEG）等方法研究人脑的功能映射。1979年，Godfrey Hounsfield（1919-2004）和Allan Cormack（1924-1998）因研发CT扫描仪获得诺贝尔生理学或医学奖（推荐阅读：《神外历史上的今天｜神经影像漫漫征途上的“丰碑”》），大大地提高了医学扫描检查的水平，但无法提供功能信息的局限性却依然无解。随着技术发展，20世纪70年代出现的PET逐渐成为已知任务中测量脑循环局部微小变化的金标准，但对于渴望了解大脑结构和心理功能之间的清晰联系的学者而言，PET的扫描速度太慢，且需要注射放射性同位素，广泛应用有所限制。
1980年代，磁共振成像（MRI）在神经放射学中的发展尤其瞩目（推荐阅读：《神外历史上的今天｜一场诺贝尔奖得主的硬“核”接力赛》），其易获取性、低成本以及仪器数量上升等优势，使其成为神经中枢检查的首选方法。在持续进步中，脉冲序列也逐渐应用于医学领域，可以在有/无外源性造影剂的情况下，帮助展现静息态的脑循环状态。
登场·fMRI的首次探究展示
20世纪90年代早期，BOLD的发现孕育了fMRI（BOLD于1990年由日本Seiji Ogawa[小川诚二]等人首先提出，并初步实现fMRI）。1991年的今天，来自美国麻省总医院-核磁共振中心（Massachusetts General Hospital-NMR Center）的Jack W. Belliveau等人在《科学》杂志发表了题为“使用磁共振成像对人类视皮层进行功能映射”（Functional Mapping of the Human Visual Cortex by Magnetic Resonance Imaging）的文章，首次进行了大脑结构和功能联系相关的fMRI展示。
研究中，Belliveau等人开发了一种用于脑血流动力学定量成像的磁共振技术，可以测量静息和激活认知状态下的局部脑血流量。通过视觉刺激（VS）范式，作者生成了第一份人类任务激活的fMRI图。他们使用光刺激对人类视皮层进行探索，能够引起至少30-50%的局部脑血流（CBF）变化，同时使用静脉内注射顺磁性造影剂进行动态磁敏感对比核磁共振（NMR）成像，从而生成静息和激活状态下的人脑局部脑血流量（CBV）图，并将其与相关解剖部位的高分辨率三维图像直接关联，精确地确定了灰质-白质边界以及激活-非激活边界。随后，他们将功能性CBV和解剖数据集转化成立体定向坐标，并与前联合-后联合线（AC-PC线）相对应。在研究中，共有7名受试者接受了高速成像设备（P. Mansfield [1933-2017]和P. Lauterbur [1929-2007]于1970年代首先对此进行描述，推荐阅读：《神外历史上的今天｜一场诺贝尔奖得主的硬“核”接力赛》）的动态NMR成像。
该研究表明，磁共振技术对认知过程累及的脑区具有高分辨映射的潜力。随着局部梯度线圈和相控阵线圈的不断开发，磁共振的空间分辨率和灵敏度都将进一步得到提高。与以往放射性核素研究中的血流变化不同，该研究运用的技术对血流量变化具有灵敏度，可能有助于进一步在内平衡状态下使用血管内造影剂进行皮质功能连续序列成像。此外，该研究还提示，标准化fMRI的发展将有助于拓宽人们对神经信息处理的独特脑结构-功能关系的理解。
演绎·fMRI的临床应用
fMRI的应用可分为三种情况，即扩散成像、灌注成像和任务激活成像。传统上，术前获取fMRI相关信息可以用以确定肿瘤切除的潜在功能后果，比如确定语言的半球优势等。此过程的关键限制包括较低的空间分辨率以及扫描仪执行的功能任务类型有限。通常情况下，功能任务仅限于无声语言相关的任务以及小型运动任务，目的是为了避免扫描仪中出现伪影。
很多机构将fMRI视作术前功能定位的金标准，但很少在术中将其与神经导航相结合以指导神经外科决策。在手术运用fMRI应与大脑解剖结构相结合，这是一项具有挑战性的操作，因为开颅并切开硬脑膜后会发生不可避免的脑转移，而术前影像仅能提供肿瘤在术中的三维位置粗算。文献报告的术中fMRI应用非常有限，因为尽管术中使用fMRI可以确定大脑的功能区，但会导致伪影和手术流程中断等问题，这提示fMRI是一种服务于手术规划目的的技术，在术中的可行性可能不高。
fMRI在确定优势半球和语言中枢位置等方面颇具潜力，对于额叶或颞叶病变患者（如肿瘤或耐药性癫痫等）的术前评估而言至关重要。与血管造影术和瓦达测验（Wada test，将迅速起作用的麻醉剂异戊巴比妥钠注入颈内动脉，使一侧半球处于暂时麻醉状态，导致该侧机能丧失，以判定该侧是否为语言优势半球）相比，fMRI的风险较小，在失败时可重复操作，没有任何限制，在成人和儿童中的试验结果也与Wada测试相当。
对于fMRI的应用前景，最常见的一种是大脑可塑性评估，即发生缺血性或创伤性病变后的功能恢复。由于fMRI是一种无痛式检查且成本较低，因此可以多次应用以进行治疗方法或患者康复程度的评估。此外，致痫灶的评估也可以通过fMRI来完成。基底节病变、肌张力障碍、肌强直、舞蹈病、手足徐动症等患者因fMRI的出现初见曙光；神经和精神疾病诊断以及部分药物的疗效检查也是fMRI的最新应用领域。
此外，fMRI或许是确定儿童脑部发展的一种良好方式。发育不良、肿瘤或功能障碍（如阅读障碍等）等多种疾病的皮质功能组成有望通过fMRI得到研究和解答，并为最终的适当疗法开发铺平道路。
fMRI·未完待续
“新兴发展”和“革命性进步”是fMRI的瞩目标志，对大脑功能的研究和描绘具有关键的突破性意义。术前fMRI可为神经外科手术提供重要的功能信息，帮助神经外科医生在术中避开关键的区域，并可广泛应用于多类患者群体。31年前的今天，fMRI幕启，带领我们初步揭开大脑结构和功能关系的神秘面纱；而现在，fMRI的故事未完待续，仍需我们勤勉探索，充分开发其医学应用的无限可能。
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