Women Talk丨谢欣说：G蛋白偶联受体与髓鞘再生 - 脑医汇 - 神外资讯

供稿 | 肖宇婕复旦大学

排版 | AiBrain 编辑团队

中枢神经系统的髓鞘是由少突胶质细胞缠绕神经轴突形成，促进动作电位的传播并支持神经元的完整性。髓鞘损伤会影响神经系统的信号传导，从而造成多种感知觉功能性障碍，并会进一步引起神经损伤和退化，严重威胁人类健康。促髓鞘再生修复靶点的发现与药物研发具有十分广阔的应用前景。

本期我们说（Women Talk，第9讲）邀请到中科院上海药物研究所谢欣研究员为大家畅聊“G蛋白偶联受体与髓鞘再生”，从G蛋白偶联受体结构功能、髓鞘发育和病变以及再生、靶点药物筛选几方面作了精彩的线上分享。

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此次讲座由复旦大学脑科学研究院张嘉漪研究员主持，并有幸邀请到中科院上海药物研究所冯林音研究员作为特邀互动嘉宾参与此次交流。

该栏目由上海市神经科学学会女科学家工作委员会举办，由上海卓越脑科学发展基金会大力支持。本次讲座由仁科生物赞助，由AiBrain-爱大脑神经科学新媒体提供直播服务。与会人员包括临床医生、科研工作者等，大家齐聚线上进行友好而热烈地学术交流。

主讲嘉宾谢欣研究员，现任中科院上海药物研究所研究员、课题组长，是国家“杰出青年基金”获得者，“万人计划”科技创新领军人才，两次担任973首席科学家。

主要从事基于GPCR的重大疾病新机制、药物作用新靶点及生物活性新分子研究和干细胞命运调控的化学生物学研究。在Nature、Cell Research、Nature Communications、PNAS等知名期刊发表SCI论文100余篇。曾申请专利30余项，获授权10余项。已参与多个新药的研发，目前有一个靶向GPCR的候选新药获得临床批件，并实现转让。获得过全国“三八红旗手”、“中国青年女科学家奖”及“中国青年科技奖”等荣誉。

首先，谢欣研究员介绍了G蛋白偶联受体（GPCR）多样性的生理结构与功能。根据胞外结构域差异，具有七次跨膜结构的GPCR可分为A、B、C和F多种类型，功能极为丰富，是最大的细胞表面受体家族，也是最重要的药物作用靶点家族。

接着，谢欣研究员讲述了髓鞘的生理特性和功能。中枢神经系统中，髓鞘由少突胶质细胞包裹神经轴突形成，主要作为绝缘层保证轴突电传导顺利进行。在特定情况下，致密的髓鞘层出现破损、脱落等现象，将伴随多种神经疾病的发生，如多发性硬化症等。

多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种自身免疫导致的中枢神经脱髓鞘疾病。该病通常是由于免疫系统过度激活，T细胞侵入大脑或脊髓，并攻击神经系统导致神经髓鞘的破坏和白质损伤，引发神经炎症而导致。

该病经反复发作，最终导致中青年人瘫痪，是仅次于创伤的中青年人致残原因，有着“不死的癌症”之称。男女发病率约为1:3。目前该病发病机制不明，可治愈药物缺乏。该疾病中免疫系统和神经系统均处于异常状态，而以往研究主要集中于免疫系统，目前用于治疗MS的药物均靶向免疫系统，主要为免疫抑制剂，虽然可以缓解疾病复发并减少新的神经损伤，但对已有的损伤缺乏修复作用，且不能阻止疾病的最终进展。

鉴于上述研究现状，谢欣研究员课题组试图从神经系统出发，聚焦于髓鞘再生视角以寻找靶点来促进受损髓鞘本身的修复。

最后，谢欣研究员介绍了本团队在髓鞘再生领域的相关工作。近年来，其课题组研究发现，一个G蛋白偶联受体（GPCR）Kappa阿片受体（KOR）促进少突胶质前体细胞向少突胶质细胞的分化的分子机制——激活KOR可以促进MBP＋的成熟少突胶质的形成，并促进其对神经轴突的包裹。在自身免疫的脱髓鞘动物模型EAE中，敲除KOR会导致疾病恶化，而用小分子化合物激活KOR则可以通过促进髓鞘再生，进而缓解病情。且在药物诱发的脱髓鞘动物模型中，激活KOR同样有效。该研究从髓鞘再生的角度阐述了KOR的重要作用，有可能为MS的治疗提供一个新的药物作用靶点。

另外课题组也通过细胞表型筛选发现了一系列可以促进少突胶质细胞的分化及髓鞘包裹的小分子化合物，包括维生素C及MEK抑制剂等。近期经筛选发现，在少突胶质细胞中高表达的孤儿受体GPR149可能通过激活MAPK/ERK负向调控髓鞘的发育与再生，提示GPR149的抑制剂有可能用于脱髓鞘疾病的治疗。目前课题组也正在继续进行基于GPCR信号传导的配体的新药筛选，探索免疫系统和神经系统的联合用药策略的开发。

在讨论环节，冯林音研究员提出一些研究思路相关问题，包括“当初是如何将研究视角从免疫系统转向神经系统”。