目的:

本研究旨在探讨剂量分期伽玛刀放射外科治疗大型脑膜瘤或靠近重要神经结构的脑膜瘤的有效性和安全性。

脑膜瘤是一种常见的原发性颅内肿瘤，占所有原发性非恶性脑肿瘤的53.7%。如果能在不造成神经损伤的情况下实现全切除，显微手术切除是最好的治疗选择。然而，当脑膜瘤位于靠近关键结构时，并发症发生率会增加。此外，一些患者有全身麻醉和开颅手术的禁忌证。立体定向放射外科是WHO级1级脑膜瘤病灶体积小、影像学特征典型时的主要治疗方法，治疗5年肿瘤控制率达到85% -100%。常规放射治疗主要用于WHO级2级和3级脑膜瘤的术后辅助治疗。对于不耐受开颅的脑膜瘤患者，单次分割伽玛刀治疗边缘剂量12 - 14Gy的一次疗程已被证明是有效的。然而，该治疗仅对平均直径<3-3.5 cm的肿瘤有效，以避免严重的辐射诱导毒性。单次分割伽玛刀放射外科(GKRS)受限于关键功能区域的辐射耐受能力，如视神经或视交叉，不能向靠近这些结构的肿瘤提供有效的辐射剂量，对于有手术禁忌证的大的脑膜瘤或接近重要神经结构的脑膜瘤患者，既往关于替代放疗的优越性研究有限。以2 - 5次的大分割立体定向放射外科治疗病变，可在适当的肿瘤控制和可接受的毒性下治疗大型肿瘤。然而，关于用分期伽玛刀放射外科治疗大型脑膜瘤的细节报道甚少。有限的研究已经给出了体积分期放射外科模式治疗大颅底脑膜瘤的早期结果。这种模式将一个较大的病变按体积分成两部分。每次治疗均采用类似于单次分割伽玛刀的剂量治疗不同肿瘤部位，各组分间间隔为3 - 9个月。本研究开发了一种剂量分期伽玛刀放射外科策略(dose-staged GKRS)，用于有手术禁忌证的大的脑膜瘤或接近关键神经结构的脑膜瘤患者。整个靶体被较低的剂量覆盖，每个分期间间隔为6个月。这项研究证明了在一个相对大的系列脑膜瘤治疗剂量分期GKRS获得的经验。

方法:

本研究评估了71例连续脑膜瘤患者接受剂量分期伽玛刀放射外科治疗的前瞻性累积结果。第一期和第二期的平均边缘剂量分别为9.0±0.9 Gy (8-12 Gy)和8.6±0.7 Gy (7-10 Gy)。分期间的间隔为6.1 - 1.9个月(范围3-12个月)。中位随访时间为36个月(12-96个月)。

结果:

在第二期后的随访期间，我们的研究系列中97.2%的肿瘤得到控制。共有2例患者分别在第二期后30个月和60个月出现局部复发。无治疗相关并发症或新的长期神经功能障碍报道。磁共振观察到6例患者瘤周水肿轻微或中度增加，但没有具体的神经症状归因于这一发现。

讨论：

脑膜瘤的治疗普遍以局部治疗为主，如开颅术或局部放射外科。经典的单次伽玛刀放射外科治疗对合适的病例具有毒性反应发生率较低的治疗效果，长期来看，可以达到类似Simpson 1级手术切除的肿瘤控制率。然而，合适的病例通常是远离关键结构(如视神经和脑干)的小肿瘤。一些脑膜瘤患者在临床中病变较大，但其身体条件对开颅手术的耐受性较差。其他患者可能出现靠近视神经和其他关键结构的肿瘤。尽管肿瘤很小，传统的处方剂量可能会对脑组织或关键结构造成辐射损伤。这些情况限制了伽玛刀放射外科治疗的应用，使单次分割伽玛刀放射外科治疗变得困难。

大约40年前，人们使用分期伽玛刀治疗大型动静脉畸形，取得了积极的效果。近几十年来，分期伽玛刀放射外科被用于治疗脑转移瘤和脑膜瘤。与常规放射治疗不同，放射治疗需要每天治疗5 - 6周，分期伽玛刀放射外科治疗在两个疗程之间有很长的间隔。分期伽玛刀放射治疗包括两类:容积-分期伽玛刀放射外科治疗，其中不同部分的剂量规划曲线覆盖靶区的不同子体积;以及剂量分期伽玛刀放射外科，其中每次分割使用较低的剂量来覆盖整个靶区。

很少有研究报道了分期伽玛刀放射外科治疗脑膜瘤的应用，所有的研究都采用了体积-分期的方法。体积-分期将靶体分为两个或多个部分，每个阶段的治疗体积和剂量不同。Iwai等在2001年报道了7例颅底脑膜瘤接受容积分期伽玛刀放射外科治疗。每个治疗体积为6.8-29.6 cm³(平均18.6 cm³)，各次分割间间隔6个月，每次分割的边缘剂量为8-12 Gy。7例患者中6例在随访期间(平均39个月)肿瘤生长得到控制。在采用类似治疗策略的情况下，2019年病例数量增加到27例。在平均84个月的随访中，报告只有25%的患者局部肿瘤控制失效，报告4%的永久辐射损伤率。2009年，Haselsberger等报道了20例关键部位大型脑膜瘤的分期伽玛刀放射外科。每个疗程的治疗体积为5.4-42.9 cm³(中位数19.0 cm³)，治疗间隔为1 - 12个月(中位数:6个月)，45%等剂量线的中位处方剂量12 Gy(范围:10 - 25 Gy)。在中位随访7.5年期间，90%的患者实现了肿瘤控制(25%的肿瘤退缩，65%的肿瘤大小稳定)。

Su等报道了4例视觉器官周围的大的颅底脑膜瘤(14例)，采用2-3次分期治疗模式，间隔4 - 6个月。第一阶段，对远离视神经的3/4的肿瘤体积 (13.2 cm³，范围3.9- 54.7 cm³)，以13.5 Gy (12 - 15 Gy)的边缘剂量治疗。第2期，肿瘤上部靠近视神经处接受治疗(4.3 cm³;范围:1.5-16.2 cm³)，边缘剂量9 Gy(范围:8 - 10 Gy)。中位随访时间为100.5个月，肿瘤体积减少了34 - 46%。治疗的疗效和安全性普遍令人满意。

然而，每个系列的病例数量是相对有限的，每个阶段使用的方法也有很大的不同。对于容积分期放射治疗，在肿瘤的中心或副中心的亚体积交界处，传递给脑膜瘤的剂量不足以持久地控制其生长。相反，以2次分割传递给邻近正常脑组织的剂量可能超过其耐受水平。实验和临床数据不能决定脑膜瘤分期放射治疗的最佳方法。需要详细的研究来设计安全有效的分期伽玛刀脑膜瘤放射外科方案，以稳定单一处方剂量和治疗间隔之间的关系。

本研究是第一个剂量分期伽玛刀放射外科治疗脑膜瘤的报告。剂量分期伽玛刀放射外科更接近肿瘤放射生物学的基本原理。与体积分期放射外科不同，剂量分期伽玛刀放射外科给肿瘤提供了更稳定的放射剂量。相邻的正常脑组织有较长的修复期和较低的整体辐射剂量;避免暴露大脑组织的部位，在这些部位，相邻的容积分期放射外科阶段补充了每次分割的高剂量辐射。我们的研究纳入了71例病例，并与其他发表的文章进行了比较;这是迄今为止报道的脑膜瘤分期伽玛刀放射外科治疗的最大病例数。中位随访36个月后，97.2%(69/71)的病灶在治疗后减轻或稳定，仅有2例患者出现局部失效。治疗效果较既往文献满意，见表4。

Leksell型伽玛刀ICON可提供连续分割放射外科治疗。相对固定的剂量通常在连续3 - 5天内实施。本研究采用间隔时间较长的分期放射外科治疗，而不是间隔以日的分割放射外科治疗。良性脑膜瘤对放射治疗反应缓慢，放射治疗后3 - 6个月肿瘤组织出现肿胀和外周脑组织水肿。连续分段割放射外科治疗后发生与辐射相关不良反应是不可避免的。分期放射治疗可根据一期治疗结果和不良反应，调整二期治疗时间和剂量。一期治疗后，13例(18.3%)患者MRI表现为肿瘤组织短暂肿胀，外周脑组织轻度水肿。

关于大型脑膜瘤的放射外科治疗报道有限，持续局部放射治疗和分期放射外科治疗的疗效和生物学机制有待进一步研究。17个(23.9%)病灶在第二期治疗时轻微膨胀，增幅为11.1±6.9%。尽管这些病例的肿大程度很小，但它被认为是放射外科治疗后肿瘤组织的短暂肿胀，而不是肿瘤进展。这是由于两个方面:第一，即使不治疗，WHO 1级脑膜瘤通常进展非常缓慢;其次，MRI对比增强显示这些肿瘤的增强程度略有下降。两期治疗后随访6 36个月，病灶体积逐渐缩小至无急性炎症变化患者的比例。这项研究表明剂量分期伽玛刀放射手术副作用最小，对大型脑膜瘤或接近重要神经结构的脑膜瘤具有良好的耐受性。两个阶段相对较长的间隔提供了足够的缓冲期，确保身体状况较差的患者能够坚持治疗计划。结果，肿瘤接受了足够的处方剂量，放疗后30和60个月只有两个病灶复发。随访36个月，患者肿瘤体积平均缩小30%以上。虽然15例患者在第二期治疗6个月后无头痛或头晕，但这些症状通常较轻，对日常生活影响不大，在不进行特殊治疗的情况下，约1个月后症状逐渐缓解。6例伽玛刀放射外科治疗后，MRI发现肿瘤周围水肿略大于伽玛刀放射治疗前。尽管如此，肿瘤的大小是稳定或缩小的，大多数患者没有表现出任何症状。本研究未发现与放射外科相关的新神经功能障碍。在35例神经功能障碍患者中，11例因肿瘤体积缩小和正常脑组织压迫减少而症状缓解。其余24例患者在整个治疗过程及随访中均稳定。

结论:

本研究探讨了剂量分期伽玛刀放射外科作为体积较大、邻近关键结构或有开颅术禁忌证的脑膜瘤的替代方案的有效性和安全性。

本研究探讨了两阶段剂量分期伽玛刀治疗脑膜瘤的疗效和安全性，为有开颅禁忌证的脑膜瘤患者提供了一种创新的微创治疗选择。然而，优化分期放射外科和澄清与该方法相关的放射生物学细节仍需进一步研究。