撰稿 | AiBrain 内容团队

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女性患阿尔茨海默病的频率约是男性的两倍，这种患病几率增加的机制目前仍不清楚。但国内外许多研究团队都对此重要现象背后的神经机制进行了探索。

2018年，中国科学院深圳理工大学（筹）叶克强教授团队发现，转录因子CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）增加天冬酰胺内肽酶（Asparagine endopeptidase，简称AEP）的表达会介导AD的发病。随后，他们进一步提出，激活C/EBPβ/AEP神经信号通路能够影响AD的产生，相关研究结果以Spatiotemporal activation of the C/EBPβ/δ-secretase axis regulates the pathogenesis of Alzheimer’s disease为题，发表于PNAS。

2022年3月，叶克强团队、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所研究员团队联合美国纽约西奈山医学院Mone Zaidi教授，首次得出卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，简称FSH）的升高是女性相比男性更容易患有AD的重要原因。快速升高的FSH将作用于大脑皮质和海马神经元，选择性激活C/EBPβ/AEP神经信号通路，从而加速淀粉样蛋白-β和Tau的沉积，并损害了阿尔茨海默病特征的小鼠的认知。

10月4日，美国凯斯西储大学（Case Western Reserve University）的研究人员在脑组织中发现了女性大脑内显著较高的tau蛋白沉积，可能也时女性更易患阿尔茨海默病的原因。具体而言，他们发现了在女性大脑中泛素特异性肽酶11（USP11）的表达高于男性，并导致tau蛋白聚集增加（在阿尔茨海默病患者的脑神经细胞中，tau蛋白会导致有毒蛋白质团块的形成）。他们认为，这一发现可能有助于阿尔茨海默病的新药开发。

相关研究成果以X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women为题，发表于Cell杂志。本文通讯作者、凯斯西储大学病理学教授David Kang表示：“这项研究还建立了一个框架，可以确定其他会增加女性tau蛋白病变易感性的X染色体相关因素。

当特定的tau蛋白不再需要参与神经细胞的功能作用时，通常会被破坏和清除。有时候，tau蛋白的清除过程会遭到破坏，使其在神经细胞内发生病理性聚集，进而导致神经细胞的破坏。这类情况被称为tau蛋白病变，其中最广为人知的一种则是阿尔茨海默病。

在清除过量tau蛋白的初始阶段，tau蛋白中会添加一种名为“泛素（ubiquitin）”的化学标签。这种标签受到酶平衡系统的调节，可以被添加或移除。

当泛素的平衡过程出现功能障碍时，便有可能导致阿尔茨海默病中的tau蛋白聚集异常。

在研究中，该团队试图确认控制移除泛素标签的酶系统存在活动增加的情况，因为在平衡的过程中，移除泛素相关的酶系统过度活动可能会导致tau蛋白的病理性聚集。

具体而言，人类基因组编码约100个去泛素酶(deubiquitinases, DUBs)，其中约50%是泛素特异性肽酶(ubiquitin-specific peptidases, USPs)。为了研究它们在tau蛋白调控中的作用，研究人员对22个CNS DUBs进行了功能性小干扰RNA(small interfering RNA, siRNA)筛选，并确定了两个tau蛋白的阳性调控因子：USP13和USP11。因为USP11位于X染色体上，与女性生物学有关，因此研究人员推测它可能导致女性特有的tau病易感性。

他们发现，女性大脑中自然表达的USP11水平高于男性，而且女性的USP11水平与大脑的tau蛋白病理密切相关，但在男性中则不然。

研究摘要图

研究人员还在大脑tau蛋白导致阿尔兹海默症小鼠模型中发现，敲除USP11后，雌性小鼠率优先获得保护，免遭乙酰化tau蛋白积累和认知损伤的影响；尽管雄性小鼠的大脑中也出现了针对tau蛋白病变的保护，但程度低于雌性小鼠。

这些结果表明，雌性小鼠USP11酶的过度活动会导致其更易出现tau蛋白病变。然而，研究作者提示，动物模型可能无法充分体现出人类的tau蛋白病变情况。

“就潜在的影响而言，USP11是一种酶，这是个好消息，因为酶在传统上可以被药物抑制，”Kang说：“我们希望开发一种基于此机制来发挥作用的药物，从而对具有较高阿尔茨海默病患病风险的女性提供保护。”