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综述简介
帕金森病中胶质细胞激活和α-突触核蛋白病理的关联
Association of Glial Activation and α-Synuclein Pathology in Parkinson’s Disease
王锐1,2 • 任海刚2 • Elena Kaznacheyeva3 • 陆小军4 • 王光辉1,2
1苏州大学附属太仓医院（太仓市第一人民医院）转化医学中心，苏州215400，中国
2苏州大学江苏省神经精神疾病重点实验室和药学院分子神经病理学实验室，苏州215123，中国
3俄罗斯科学院细胞学研究所，圣彼得堡194064，俄罗斯
4苏州大学附属太仓医院（太仓市第一人民医院）神经外科，苏州215400，中国
第一作者：王锐
通讯作者：王光辉
帕金森病（PD）是全球第二大神经退行性疾病，发病率仅次于阿尔兹海默症。到目前为止，患者只能通过使用左旋多巴为主的拟多巴胺药物进行替代疗法以减轻症状，尚无有效的治疗药物阻断疾病的进程。病理学结果显示该病主要病理是患者中脑黑质多巴胺能神经元的丢失，以及α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）为主要成分的路易氏小体的出现。
PD患者神经元中异常折叠的α-syn在多巴胺能神经元积聚可损伤线粒体和溶酶体等细胞器，引起神经元损伤。近年研究表明病理性α-syn聚集以类似朊病毒传播的方式在神经元之间进行传递，导致α-syn病理在大脑多个脑区播散。值得关注的是，α-syn病理的出现往往伴随着胶质细胞的激活。以往研究认为胶质细胞的激活继发于神经元损伤，但近年研究提示胶质细胞激活常早于神经元病变，并参与α-syn的病理性聚集。
本文汇总了PD发生中的两个关键病理因素：α-syn病理传播和胶质细胞激活，阐述了α-syn病理对胶质细胞的激活，以及胶质细胞激活对α-syn病理形成和在神经元间传播中的重要作用。
α-syn病理传播的过程是α-syn的错误折叠产生异常寡聚化形成寡聚体，这些寡聚体在神经元中诱导正常构象的α-syn发生错误折叠，形成纤维样聚集体，这些病理性的纤维样聚集体可以碎片化形成新的寡聚体，进而释放至胞外，通过受体介导，被下一个神经元摄取，引发一个朊病毒蛋白样的病理传播。错误折叠的α-syn寡聚体及其聚集体，可以通过多种膜受体激活小胶质细胞和星形胶质细胞，引起神经炎症。
而慢性炎症或衰老激活的胶质细胞表现出吞噬和降解能力的下降，不能有效清除病理性α-syn和阻断传播。同时，神经炎症上调的炎症因子作用于神经元，加速神经元α-syn的异常积聚和病理形成。抑制胶质细胞激活药物，可有效降低α-syn在神经元中异常聚集，缓解模型动物的症状。
图1 神经元中错误折叠α-突触核蛋白形成的寡聚体，导致线粒体损伤引发神经毒性，同时α-突触核蛋白寡聚体可以通过向细胞外的传播导致小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症激活。激活的胶质细胞通过多种方式再影响着神经元中的α-突触核蛋白的病理性聚集和神经元的功能。
这些药物的研究不仅为胶质细胞激活与α-syn病理互作理论提供了实验证据，也为针对胶质细胞为靶点的PD治疗药物开发提供了新的思路。
关键词：α-突触核蛋白病理；胶质细胞激活；神经炎症
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