一、研究概述

脑瘫（CP）是儿童中最常见的运动障碍疾病，每10000名新生儿中就有15至40名患脑瘫。目前，美国18岁以下的脑瘫患儿高达50多万，全球脑瘫患儿人数超过1700万。脑瘫的病理通常出现在脊髓上神经网络中，可能有多种病因。在一些情况下，脊髓上病变也可表现为运动神经功能障碍，这可能是由于生命早期出现脊髓上-脊髓的异常连接而引起的。如果功能连接异常持续到发育早期，那么脊髓上功能障碍会在正常发育的脊髓神经网络中导致功能连接障碍，引起异常的感觉-运动反应。

如果不进行干预，这些功能异常的突触连接会在幼儿期进一步强化，进而引起与脑瘫相关的神经肌肉疾病，如神经肌肉痉挛、平衡障碍和运动神经群间的协调不良等。

据报道，功能受限相对较少的脑瘫儿童要比正常发育的同龄人更加虚弱。目前，脑瘫的治疗主要是为了控制症状、减缓疼痛，并最大程度地提高患者的独立性以延长其寿命，然而患者还是会出现不可逆转的衰弱。痉挛性脑瘫的治疗方法包括肌肉注射A型肉毒毒素、接受巴氯芬等药物治疗，以及进行选择性脊神经背根切断术（SDR）和矫形手术等外科治疗。这些方法虽然在短期内可以减少痉挛的发生，但长远看来，可能会对功能变化产生负面影响，尤其会影响正在发育中的儿童。

2022年10月5日，《Nature Communications》在线发表了题为“无创脊髓神经调控联合基于活动的神经康复疗法治疗脑瘫儿童的先导性研究”的文章，介绍了一项通过神经调控（一种可以直接影响患者神经网络的技术）来治疗脑瘫患儿的先导性试验。

这项最近结束的非盲、单臂先导性研究（NCT04882592）探索了基于活动的神经康复疗法（ABNT）与无创脊髓神经调控的联合干预治疗是否可以改善脑瘫患儿的自主感觉-运动功能，并基于粗大运动功能评估量表（GMFM-88）的评分结果（主要结局）进行评估。研究共纳入了16名脑瘫患儿，通过GMFM-88评分分为I-V级。所有患儿均接受相同的干预治疗（每周2次，持续8周），通过正常发育的本体感觉来纠正脊髓上和脊髓神经网络之间的功能连接障碍。

研究人员发现，这种疗法可以实现“运动学习的正常化与网络功能神经的重组，因此可以让患者展开更加有效的运动”。入组的16名不同严重程度的脑瘫患儿均获得改善，但单纯的ABNT治疗带来的改善还需得到更加深入的探索，同时试验中并未观察到严重不良事件（安全终点）。

该研究使用了名为SCiP^TM（Spinex Inc.，洛杉矶，加利福尼亚州）的无创脊髓神经调控儿童脑瘫治疗设备。SCiP^TM是一种非侵入性的脊髓电神经调控设备，可以通过产生经皮脊髓神经刺激来治疗脑瘫患儿潜在的神经功能障碍。SCiP^TM通过将大脑和脊髓的功能连接障碍转化为功能正常的连接系统以到达治疗脑瘫的效果，目前正力争成为美国首款具备这一功能的医疗设备。

文章来源：

Hastings S, Zhong H, Feinstein R, Zelczer G, Mitrovich C, Gad P, Edgerton VR. A pilot study combining noninvasive spinal neuromodulation and activity-based neurorehabilitation therapy in children with cerebral palsy. Nat Commun. 2022 Oct 5;13(1):5660. doi: 10.1038/s41467-022-33208-w. PMID: 36198701; PMCID: PMC9535012.

关于研究前的进展，作者在文章中表示：“基于脊髓损伤（SCI）后的临床前和临床研究，我们确定了脊髓神经调控这一治疗策略。同时，我们将ABNT治疗期间产生的本体感觉作为整体姿势和运动控制的关键因素。此前展开的研究表明，脊髓损伤后的无创脊髓神经调控有利于下肢、上肢和躯干功能的恢复，也能帮助膀胱、肠道和呼吸功能的恢复。然而，在脑瘫的ABNT（基于活动的神经康复疗法）治疗期间进行无创脊髓神经调控还没有得到研究。在这项试验中，我们使用了ABNT，包括由儿童自主选择的游戏活动等，同时利用最佳的外界帮助、体重转移和身体重心对齐来适应维持平衡所需的重力矢量。”

“这些训练方法符合脑性瘫痪联盟（CPA）近期推出的指南和推荐，并涉及世卫组织（WHO）脑瘫国际功能分类框架所明确的全部关键因素。治疗的重点包括活动、参与、对儿童功能有利的环境因素，以及允许儿童参与喜欢的活动等个人因素。”

“在这项研究中，我们基于患儿的年龄水平让他们接受了相应的ABNT治疗，同时孩子可以参加自己喜欢的活动，这可以让他们在玩耍之余与家人和伙伴产生互动。我们的主要研究目的是确定增加非侵入性脊髓神经调控是否能产生联合疗效。”

谈到研究结果时，作者表示：“在治疗初期时，9名患儿无法走动（需要最大程度的外界帮助才能在地面上行走，GMFCS IV级，n=3；V级n=6），站立时也需要帮助。其余的7名患儿能够走动（GMFCS I级和II级，n=7）。在ABNT联合非侵入性脊髓神经调控的一期治疗中，我们观察到所有患儿均出现了阳性反应，包括姿势和感觉运动能力的改善，这与此前的研究结果一致。”

“I级和II级脑瘫患儿的改善包括独立行走的能力提高，身体重心（CoM）足以维持身体平衡并保持直立，平衡度也有提升。IV级和V级患儿则表现了更加细微的变化，包括头部自主控制的能力提高，能在没有外界帮助的情况下坐更长的时间，踏步时所需的帮助减少。值得注意的是，所有孩子都对所选择的活动变得更加感兴趣了；并且，当他们与因果关系玩具成功产生互动时，通常会通过面部表情做出积极的反应；IV级和V级的儿童也几乎都表现出了这一变化，但在此之前，他们似乎并不喜欢与玩具进行互动。”

“治疗8周后，仅4名患儿无法行走（GMFCS IV级，n=0和V级，n=4），3名能在最小辅助下行走（GMFCS IV级，n=2和V级，n=1），其余9例都能够在没有外界帮助的情况下独立行走（GMFCS I级和II级，n=7例，IV级，n=1和V级，n=1）（主要结局）。”

“此外，在接受研究小组采访时，所有家长都反映，在2-4个疗程后，即使在没有使用神经调控的情况下，他们的孩子也开始自愿在家中练习学会的新运动技能。这样一来，神经可塑性能够进一步地增强，从而提升孩子的活动水平。这些患儿的父母和照顾者还表示，孩子许多继发于脑瘫的症状也得到了缓解，通过儿童生活质量量表（PedsQoL）所反映的生活质量得到显著提升。”

关于本项研究的局限性，作者表示：“研究在功能严重受损的儿童中展开，但未设盲无疑为目前的观察结果带来了局限。因为这是我们首次人体试验，所以我们只对父母‘设盲’。但是我们认识到，未来更大规模的临床试验需要纳入包括对照组的盲法评估，以检测这两种干预措施对这类常见的脑瘫患者和相关患者产生的慢性影响。”

“尽管如此，我们相信，联合神经调控与基于活动的训练带来的功能改善，无论是在改善的程度还是速度上，都要比此前报道的结果更加显著。此外，我们不断听到经验丰富的儿科治疗专家和患儿父母反映，他们很少能看到有严重功能障碍的脑瘫儿童出现这种程度的改善，这也是激励我们的原因之一。”

作者最后表示，“促使我们继续努力的原因还在于，目前的几种手术治疗虽然正在成为常规，并且可以在短期内带来暂时的获益，但长远看来，随着孩子的年龄增长，这些治疗能进一步带来的改善是相当有限的。我们认为，当务之急是，如果孩子只有两岁，在决定是否要鼓励其父母同意让孩子接受这些不可逆的侵入性手术时，需要保持谨慎。在此情况下，我们认为至少要告诉父母其他潜在的治疗方法，虽然我们提出的替代疗法还有待更深入和更关键的疗效评估才能经得住时间的考验，但是从伦理上讲，保障他们的知情权是最合适的选择。”

匿名审稿人1：这篇文章探索了经皮脊髓刺激与基于活动的神经康复疗法（ABNT）的联合干预对脑瘫儿童粗大运动功能的影响。入组的脑瘫患儿接受了为期8周的脊髓刺激与ABNT联合干预治疗，并在干预前后分别进行结局评估（使用粗大运动功能评估量表和儿童生活质量量表）。在过去的几年里，经皮脊髓刺激在脊髓损伤后的应用一直是研究热点。这一技术在脑瘫儿童中的应用相对新颖，也很有趣。作者展开的这项临床试验具有重大意义，值得发表。

匿名审稿人2：这项研究以脑瘫患者的相关初步研究（2017年和2021年）为基础；在讨论章节，作者补充了相关文献，与其他疗法进行了对比，还比较了接受其他干预治疗的脑瘫儿童的结局，即GMFM88评分结果。这些发现对该领域做出了巨大的贡献，尤其是可以帮助我们理解为提高脑瘫患儿的运动能力而采取的干预措施。

匿名审稿人3：看到电刺激在这些患者中运用确实令人鼓舞。我认为这项技术充满前景。但另一方面，我有以下几点担忧：

1）尚不清楚是否需要联合基于活动的训练和经皮脊髓刺激来实现本文所体现的改善。其实几项研究已经表明，单纯进行基于活动的训练或目标导向的体能训练就能改善脑瘫患者的运动功能（Larsen et al., 2021; Mirich et al., 2021; Zoccolillo et al., 2016; Valentin-Gudiol et al., 2017; Lauruschkus et al., 2017）。是否有单纯接受体能训练或单纯接受脊髓电刺激的受试者呢？在这种情况下，我们很难认为经皮脊髓刺激是必要，甚至是有益的。

2）是谁进行了GMFM88评分呢？评估者是处于盲态还是与外部临床医生一起进行的无偏移评估呢？尽管作者表示，入组的患儿正在学习新的任务并在家中练习，但这是来自照顾者/父母定性报告的结果，而不是定量评估的结果，因此很难消除偏倚。此外，进行神经功能的行为评估充满了挑战，可能在不知不觉中就会出现偏倚。所以要进行多次盲法评估。在这项试验中，除了（来自照顾者/父母的）家中定性改善的自我报告外，治疗前后都只有一名非盲评估者，我认为这其实让验证变得更加困难。