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疼痛，是身体在受到伤害性刺激时的自我保护机制；但在很多情况下，痛觉也会让我们陷入无尽的痛苦。对于长期被疼痛折磨的患者，镇痛药无疑是提高生活质量的礼物。

以阿片类药物为主的镇痛药可以有效地缓解疼痛，然而与此同时，这类药物会引起恶心、头晕和便秘等不良反应，还经常导致呼吸减慢。更令人担忧的是，阿片类药物容易成瘾。这些问题提醒科学家需要寻找具有全新机制的镇痛药。

近期，顶尖学术期刊《Science》发表的一篇论文中，一支国际团队带来了开发新型镇痛剂的一项重要进展：他们发现的新化合物，具有与阿片类药物吗啡相似的镇痛效果，但没有抑制呼吸和成瘾等不良反应，并且有望适用于广泛的群体。

主导该研究的德国埃尔朗根-纽伦堡大学大学（FAU）的研究人员称，这是非阿片类镇痛剂开发过程的一个里程碑。

与阿片类药物靶向阿片类受体不同，新物质结合并激活的是一种肾上腺素受体（α2A-肾上腺素受体）。这是一种G蛋白偶联受体（GPCR），在中枢神经系统中受激活后具有缓解疼痛的作用，这一点已经在先前的研究中得到了证实。已经由一些α2-肾上腺素受体激动剂，如右美托咪定（dexmedetomidine），被用于缓解疼痛，表明针对这一受体进行镇痛是可行的。

然而，已有的α2-肾上腺素受体激动剂的适用范围非常有限，无法适用于广泛的患者群体。正如该研究的主要作者之一Peter Gmeiner教授指出：“右美托咪定具有强烈的镇静作用，这意味着只能在医院的重症监护环境中使用。”

因此，这支研究团队决定寻找一种新的化合物，可以在没有镇静作用的情况下激活中枢神经系统的α2-肾上腺素受体。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

为了实现这一目标，研究人员在3亿多个虚拟分子的文库中进行筛选，通过计算的方法，将每一个虚拟分子对接到高度相似的α2B-肾上腺素受体的结合位点，优先选择那些在物理上匹配但与已知药物在化学上无关的化合物。经过一系列复杂的虚拟对接模拟，研究人员选择了48种化合物进行从头合成并测试。

实验结果表明，有两个分子符合所需的标准，作为激动剂与α2A-肾上腺素受体结合形成的复合物，实际结构与计算预测紧密关联，并且仅激活特定的G蛋白下游效应分子，启动的细胞信号通路比右美托咪定等已知的药物更具选择性。

研究人员在此基础上对获得的化合物分子进行了优化，增强其有效性。在动物实验中，研究人员证明，全身给药后，这些激活剂可以在动物大脑中达到有效的浓度，并帮助动物缓解多种形式的痛感。“我们特别高兴的是，即使剂量超出镇痛所需的剂量很多，这些新化合物也都不会引起镇静。”Gmeineer教授说。

研究团队总结说，在非阿片类镇痛药的开发过程中，成功分离其镇痛特性和镇静作用是一个里程碑，特别是新发现的这些激动剂还具有生产相对简单、可以口服给药等优势。

不过Gmeineer教授仍然谨慎地表示，尽管结果很乐观，但仍属于基础研究，药物开发有严格的控制，在临床应用之前还有很长的路要走。我们期待科学家们后续带来更多好消息，造福患者。

参考资料（上下滑动查看）：