Nature子刊丨下丘脑内特定多巴胺细胞群调节昼夜相关的运动活动 - 脑医汇 - 神外资讯

撰稿 | AiBrain 内容团队

排版 | AiBrain 编辑团队

下丘脑在进化上是一个保守的脑区，通过不同的神经环路，协调内分泌信号，不仅参与基本的生理需求，如睡眠、觉醒、摄食、繁殖等，同时也协调复杂行为，如应激、攻击等。多巴胺神经元在下丘脑以及相邻的下丘脑/下丘脑外脑区的散在分布，通过下丘脑内或外的不同环路调节下丘脑的功能，而分布于第三脑室周围的A14亚组多巴胺神经元如何通过下丘脑外环路调节内分泌或过度动机行为的机制仍不清楚。

近期，奥地利维也纳医科大学脑研究中心分子神经科学系的Romanov教授团队，对A14亚组多巴胺神经元调节昼夜相关活动及参与精神兴奋药的过度动机行为的环路进行了研究，研究结果发表在了《Nature Communications》杂志上。

A14亚组神经元的分类

多巴胺的合成依赖于酪氨酸羟化酶（TH）和芳香-L-氨基酸脱羧酶（AADC），经囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）装载到突触囊泡，这些酶和蛋白对应的基因分别为Th、Ddc、Slc18a2；多巴胺再摄取转运体（DAT/Dat1）仅表达在特定的部位。在室旁核（PeVN）A14亚组多巴胺神经元中这些基因同时存在，可以做为其特异性标记物。

首先借助转基因小鼠，根据神经元动放电特性，对A14多巴胺神经元进行分组。联合TH的免疫组化染色及神经元的动作电位、频率、分布及树突分支情况，分为两组，即“1”和“2”组。“1”组神经元主要位于视交叉上核（SCN），而“2”组神经元位于靠后的弓状核。

图1 PeVN内Dat1+神经元的形态和功能分类

A14亚组神经元接受SCN的支配

接着对PeVN内多巴胺的上游神经元支配进行了研究，发现SCN是PeVN的上游神经投射。PeVN内的多巴胺神经元表达神经调节肽S受体，而其配体神经肽S（NMS）主要产生于SCN，并且NMS+神经轴突末端与A14神经元（包括“1”和“2”两组细胞）的树突形成突触。

电生理实验表明，两组多巴胺神经元对NMS的响应性差异不明显。两组神经元都可以被外源性的SCN激活；内源性SCN内的NMS会随着昼夜节律变化，在后半夜显著增加，相应地，A14中两组神经元的活动也在此时段增加。

认为两组多巴胺神经元的异质性，并非表现为对SCN的昼夜响应的差异性，而是通过投射到下丘脑内外不同的解剖位置来体现的，可能形成了脑高级功能昼夜变化的基础。

外侧隔区是“1”组细胞的投射靶点

病毒示踪技术显示，”1“组神经元主要投射外侧隔区（LS），”2“组神经元投射正中隆起（ME）。对A14区多巴胺的神经元下游投射靶点进行描绘，发现A14的神经元通过长突触密集支配LS，还向杏仁核中央区和ME投射。为了区分“1”和“2”组A14多巴胺神经元参与建立的支配区域，在各组细胞内分别注射病毒示踪，发现“1”组神经元主要支配LS，而“2”组神经元支配ME。

LS调节啮齿类动物的运动活动，LS内的生长抑素（Sst）神经元主要接受“1”组多巴胺神经元的突触传入。原位杂交的方法标记Sst⁺神经元后，用免疫组化定位A14轴突末端进行共定位，表明A14神经元末端与48.21±2.47%的Sst⁺神经元共定位。在LS内注射逆行示踪病毒后，可以在PeVN内发现这些病毒与TH或Onecut3（特异性表达于1型多巴胺神经元）共定位。

图2 PeVN内1型神经元支配LS

PeVN内多巴胺神经元调节

LS内神经元的活性

光遗传学和电生理方法表明，PeVN内多巴胺神经元调节LS神经元的活性。在LS内光刺激PeVN多巴胺神经元轴突末端，诱发了LS内神经元产生内向电流；用河豚毒素处理后，仍能产生电流；说明了PeVN内多巴胺神经元与LS神经元的单突触连接，并且是通过代谢性而非离子型受体起作用。

LS中不同的多巴胺受体神经元

药理学实验结果表明，LS内存在不同的多巴胺受体神经元。在LS内神经元注射D1/D2受体激动剂和拮抗剂，根据受体神经元的活动性，可以在LS中区分出三个不同的目标神经元群：被CNO激活的沉默神经元、被CNO明显抑制的神经元、依赖于D2受体的神经元。

基于以上发现，解释了A14多巴胺神经元通过调节多巴胺神经通路，可以在昼夜模式之间转换。

PeVN内多巴胺神经元调节自发运动

研究表明LS神经元的动作电位与运动过程中的速度和加速度有关，LS背侧的Sst⁺中间神经元调节动物的活动能力；因此提出A14多巴胺神经元可能是调节昼夜活动性的假说。

用化学遗传学的方法激活或抑制PeVN内多巴胺神经元，确实可以随着昼夜节律调节小鼠的活动性。激活A14多巴胺神经元后能够显著增加小鼠的活动，尤其是在黑暗阶段，而抑制多巴胺后活动减少；这些发现支持A14多巴胺神经元作为LS上游的昼夜效应因子对运动进行控制。

安非他明激活A14多巴胺神经元

诱发过度活动

安非他明是一种DAT抑制剂，可以诱发动物的过度活动；PeVN的A14多巴胺神经元表达Dat1，可被安非他明激活，导致下游的LS持续兴奋，增强了运动能力。

值得注意的是，在光期而非暗期对A14多巴胺神经元的抑制，显著减弱了安非他明诱导的过度运动。表明，PeVN中A14多巴胺细胞的昼夜依赖性的激活是安非他明影响小鼠运动能力的细胞基础，他们对LS的驱动独立于中脑多巴胺神经元。

图3 安非他明激活PeVN内Dat1+神经元诱导过度运动

总的来说，这项研究确定了运动昼夜控制的下丘脑多巴胺神经元位点，明确了精神兴奋药物非中脑依赖的细胞靶点。随着对外隔中受体的识别，为开发新的治疗方法开辟了新的可能性。这种方法将用于治疗大脑过度活跃或昼夜节律活动模式变化相关的疾病。

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