《Journal of Clinical  Neuroscience》2022年10月20日刊载[106:96-102.]澳大利亚的Mihir D Shanker , Rebecca Webber , Mark B Pinkham ,等撰写的《伽玛刀立体定向放射外科治疗颅内海绵状血管畸形。Gamma Knife® stereotactic radiosurgery for intracranial cavernous malformations》（doi: 10.1016/j.jocn.2022.10.015.）。

引言:

伽玛刀立体定向放射外科(GKSRS)是对特别是在功能区的脑海绵状血管畸形(CCMs)的非侵袭性替代手术切除。

脑海绵状畸形(Cerebral cavernous malformations，CCMs)或海绵状血管瘤（cavernoma）是在0.15% - 0.44%的人群中发现的颅内血管畸形。CCMs的特征是不同大小的腔隙或血管囊性腔隙，内衬单层内皮（lacunar or vascular cystic  spaces of varying size, lined by a single layer of endothelium）。CCMs可能在血管造影上呈隐匿性，在影像学上可内被发现，或在出现脑内出血(ICH)、非出血性局灶性神经功能障碍(FND)或癫痫发作的患者中得到诊断。

CCMs可以是孤立的，也可以在家族变异，导致随着年龄增长而发展的畸形数量增加的背景下检测到。10 - 20%的CCMs位于脑干、间脑等脑深部区域的高危手术区域。

意外偶然发现的、临床上未破裂的CCMs每年出血率从0.5 - 2%，单次出血的年出血发生率为4.5 - 22.9%，有多次出血的年出血发生率高达33%。病态发生率（Morbidity）根据解剖位置的不同而不同，荟萃分析报告总体病态发生率为26%。脑干病变出血后发病风险增加3倍，死亡率为2.6%。初始出血后，2年内再出血率因解剖部位不同而不同，脑干部位的再出血率比非脑干部位的高10倍。海绵状血管瘤的标准治疗包括显微外科手术或立体定向放射外科(SRS)，后者最适合用于深部病变，当显微外科手术切除不可行或病态不可接受时。选择偏差、临床医生对治疗方式的认识以及广泛发表的数据的缺乏导致了国际医疗机构之间治疗结果的差异。

伽玛刀立体定向放射外科(GKSRS)采用了一种高靶向的消融放疗，可导致海绵状血管瘤表面的血管硬化，以降低出血风险，同时保留正常脑组织以保留神经功能。边缘剂量明显小于用于血管造影下靶向动静脉畸形(AVMs)的剂量。GKSRS后的治疗性病理改变通常与潜伏期4个月至2年相关。一组新兴的观察数据和荟萃分析表明，GKSRS是治疗CCMs的一种安全有效的管理策略，是整体多学科管理策略的一部分。我们的目的是评估澳大利亚首次报道有关GKSRS治疗CCMs对出血率、癫痫预后和并发症率的影响的放射外科结果数据。我们还进行了一项更新的系统照射和荟萃分析，以综合目前发表的SRS在降低CCM出血风险方面的临床疗效证据。

方法:

对在澳大利亚单中心接受GKSRS治疗的CCMs患者队列进行回顾性研究。所有患者在治疗前均表现有出血的症状和/或放射影像学证据。GKSRS后最少随访1年。McNemar's检验用于GKSRS前后配对结果的差异，α = 0.05。此外，我们还使用DerSimonian和Laird随机效应模型，对目前发表的关于立体定向放射外科在降低CCM出血风险方面的临床疗效的证据进行了系统综述和荟萃分析。

作者对2016年4月至2020年4月间因海绵状血管畸形接受GKSRS治疗的连续患者进行了单中心回顾性研究，随访时间至少为一年。在研究开始前，通过医院机构的伦理批准。在SRS治疗之前，所有患者都在由神经外科医生、放射肿瘤科医生和一名神经放射学家组成的多学科会议(MDM)上进行过讨论。在我们医院，患者选择GKSRS治疗的考虑因素包括那些有出血的症状或放射影像学证据，以及患者或临床因素，手术风险被认为是不可接受的。在多发CCMs的情况下，只针对有症状的出血病变进行治疗。

SRS是在(瑞典斯德哥尔摩Elekta™)Perfexion™和Icon™型伽玛刀上实施的，使用Leksell Model G型立体定向框架固定。在SRS治疗当天，获取大脑3T定位磁共振成像(MRI)，使用钆剂后三维(3D)扰相梯度回波(SPGR) T1加权序列和1.5 mm轴位重建，勾画靶区。行整个头部的T2加权3 mm连续序列，也进行了下按1 mm增加(increment）的稳态图像干扰（ constructive interference in steady state，CISS)或使用稳态采集序列的快速成像(Fast Imaging Employing Steady-state Acquisition，FIESTA)。靶区勾画范围包括T2成像中定义的含铁血黄素环内混合信号变化区域，与之前的技术一致（Target delineation encompassed the region of mixed-signal change within the haemosiderin rim defined on T2 imaging consistent with previously established techniques）。在可能的情况下，由于铁分解产物的辐射致敏作用，急性或亚急性血液积累被排除在剂量计划之外（Acute or subacute accumulation of blood was excluded from dose planning where possible due to the radiation-sensitizing effects of iron breakdown products.）。相关的发育性静脉异常(DVAs)被排除在SRS选择的靶容积之外。采用单个或多个等中心放射外科剂量计划，建立一个适形和选择性治疗计划，快速剂量下降，以最大限度地减少病灶周围脑水肿的风险。

在SRS治疗时，类固醇的给药是个体化的，而不是对无症状的患者进行常规给药。SRS治疗后，对所有患者在48小时内进行电话复查，每6个月进行一次MRI监测。

结果:

对35例(39个海绵状血管瘤)患者行GKSRS。87.2%的患者在GKSRS前至少有一次出血，其余患者表现为癫痫发作。单次分割中位剂量为12.5 Gy (IQR 12-13)。GKSRS的中位随访时间为809天(IQR 536-960)。与SRS治疗后的12.3%相比，GKSRS治疗前的匹配年出血率显著降低(52.1%)(p<0.001) [OR = 0.07, 95% 0.008-0.283] GKSRS治疗前后癫痫发作发生率(30.7%)与治疗后(17.9%)的差异无统计学意义(p = 0.13) [OR = 0.167, 95% CI 0.004-1.37]。1例(3%)脑干病变患者经历与长期治疗相关的脑水肿和持续的同侧无力和颤抖。在25项汇总研究的荟萃分析中，CCMs的放射治疗与出血事件的统计显著的相对风险(RR)降低相关[随机效应RR 0.12 (95% CI 0.074-0.198)， p <0.001)]，大部分比例风险降低发生在SRS治疗后的最初2年。

讨论：

我们的数据报告了澳大利亚首个使用SRS治疗CCMs的患者队列的结果。在降低每年出血率和出血风险方面的主要发现与国际上发表的文献一致。此外，我们的荟萃分析有25个队列和1700多名接受治疗的患者，其结果是迄今为止评估SRS治疗CCMs患者再出血风险影响的最大的非随机化研究集合分析。该研究证实SRS治疗CCMs是一种可行和安全的治疗方案，可降低约8倍的再出血风险和有较低的与治疗相关毒性发生率。考虑到未治疗患者再出血风险相关的高并发症发生率负荷，特别是对于不能手术的患者或任何手术通路会带来不可接受的临床风险的关键脑功能区域的病变SRS，可能被认为是CCMs多学科评估和管理的一个可行和有效的选择。

这些发现与先前对适当选择的CCMs患者的放射外科治疗的荟萃分析一致。与动静脉畸形不同的是，CMs是血管造影上的隐匿性疾病，用常规成像或血管造影很难评估其闭塞性，而病变体积收缩是一种不可靠的测量方法。因此，SRS治疗后出血率是衡量治疗疗效的一个间接但重要的指标。比较显微手术和SRS的数据显示，两种方式都能有效地降低再出血率，显微手术具有较高的风险降低，但代价是与治疗相关的长期神经功能障碍发生率较高。Gao等人证实显微手术的RR = 0.04 (95% CI 0.01-0.16, p<0.01)， GKSRS的RR为0.11 (95% CI 0.08-0.16, p <0.01)。在神经外科手术和SRS治疗后，包括死亡、症状性出血和持续神经功能障碍的复合结局的发生率分别为19.8% (95% CI 16.8-22.8)和15.7% (95% CI 11.7-19.6)。Kim等人对SRS治疗的脑干特异性CCMs的另一项荟萃分析发现，SRS治疗后的出血率明显低于SRS治疗前的出血率(RR = 0.123;p<0.001)， SRS治疗后2年的出血率明显低于SRS治疗后2年内的出血率(RR = 0.317, p <0.001)。7.3%的患者出现了症状性放射副反应，2.2%的患者出现了永久性的神经功能障碍。在癫痫控制方面，在我们的澳大利亚放射外科队列研究中，我们没有证明癫痫发作发病率显著降低，但这接近有统计学意义，SRS治疗前的癫痫发作发病率为30.8%，而SRS治疗后的癫痫发作发病率为18.0%(p = 0.13) [OR = 0.167, 95% CI 0.004-1.37]。国际队列的汇总分析显示，有统计学意义的癫痫控制率，神经外科的为79% (95% CI: 75 - 83%)，  SRS的为 49% (95% CI: 38 - 59%)。我们假设SRS减低癫痫发作的主要机制可能是由于出血风险的直接降低，而不是直接改变周围实质（We hypothesize that the primary mechanism of seizure reduction following SRS is likely due to a direct reduction in haemorrhage risk rather than direct changes to the peripheral parenchyma.）。

CCMs自然史的纵向数据显示，最初出血后再出血的风险在头两年最大，约为4.5 - 33%，而未经治疗的CCMs在随后的固有的出血风险降低。已知GKSRS后由于室管膜表面的时间依赖性血管硬化的治疗性病理改变有4个月到2年的潜伏期（Therapeutic pathological changes post-GKSRS are known to have a latency period of 4 months to 2 years due to time-dependent vascular sclerosis of the ependymal surface）。先前的研究质疑出血风险的长期下降是否反映纵向自然史背景下的疾病过程或真正的治疗效果的自然史[Prior studies have questioned whether the long-term decline in haemorrhage risk reflects the natural history of thedisease process or a genuine treatment effect in the context of longitudinal natural history]。在我们的澳大利亚队列数据中，SRS治疗前的出血率在SRS后的前两年内从52.1%下降到12.3%，然后进一步小幅下降到5.1%，中位随访时间为809天。在SRS治疗后出血的病变中，到出血的中位时间为267.5天(IQR 185-397)与SRS引起的不完全最大治疗性血管硬化一致。我们的荟萃分析结果显示，SRS治疗前出血的绝对风险从24.9% (95% CI 19.9 - 30.6%)长期降低到3.4% (95% CI 2.6-4.5%)。在我们的队列和荟萃分析中，对低于或超过2年的减低幅度进行了分层评估，结果表明，大多数风险降低发生在治疗后的头2年，在SRS治疗2年后发生的降低幅度所具有的统计学意义较小（ An assessment of the magnitude of reduction stratified by less than or>2 years in both our cohort and meta-analysis demonstrates that majority of risk reduction occurs in the first 2 years post-treatment, with a smaller statistically significant magnitude reduction occurring after 2 years post SRS.）。要认识到，典型的临床实践是推迟SRS治疗到出血后3-6个月，以便治疗前的症状和放射影像学得到改善，尽管如此，我们的队列和荟萃分析结果都表明，在出血风险降低方面最大的相对治疗获益对应于最高的再出血风险时间段，加强了将SRS作为适当患者的治疗方式的逻辑依据（Acknowledging the typical clinical practice to defer SRS  until 3–6 months after a bleed to permit symptomatic and radiological  improvement before treatment, both our cohort and meta-analytical  findings nonetheless suggest that the greatest relative therapeutic  benefit in haemorrhage risk reduction corresponds to the highest  rebleed risk time-period, strengthening the rationale for SRS use as a  treatment modality in appropriate patients）。

结论:

在本队列和荟萃分析中，GKSRS显著降低颅内海绵状血管瘤的年出血率，特别是在治疗后的前2年。与治疗相关的并发症发生率的总体风险较低。

这是澳大利亚第一个用于海绵状血管瘤治疗的放射外科数据。结合最新的系统综述和荟萃分析，结果证实特别是在治疗后的头2年，GKSRS与再出血风险的显著降低相关。GKSRS治疗后长期不良事件的总体发生率较低，必须与该部位CCM进一步出血的较高风险进行权衡。在适当选择的患者中，GKSRS是一种有效、安全的微创治疗方案。