重点：

1.贝伐珠单抗用于脑膜瘤、血管周细胞瘤和前庭神经鞘瘤是安全的。

2.贝伐珠单抗可能为患者提供更长的疾病治疗无进展生存期。

背景:

难治性脑膜瘤的全身治疗有限，没有FDA批准的治疗方法。血管内皮生长因子(VEGF)是一种与新生血管形成、瘤周水肿和脑膜瘤发生有关的信号蛋白。

脑膜瘤起源于脑膜蛛网膜盖肿瘤细胞（neoplastic meningothelial arachnoid cap cells ），约占成人原发性颅内肿瘤的35%。根据间变的程度、有丝分裂的数量、存在的坏死和脑侵袭的证据，世界卫生组织(WHO)将脑膜瘤分为良性(I级)、不典型(II级)或恶性(III级)。虽然无症状脑膜瘤通常通过常规监测进行管理，但对出现症状或肿瘤生长的患者的标准医疗是全切除术后放射治疗(RT)，包括外放射治疗和立体定向放射外科(RS)，已被广泛用于高级别和复发低级别脑膜瘤的安全辅助治疗。然而，有一部分患者由于之前的手术或放疗后的疾病进展而接受全身治疗血脑屏障，通常保护大脑和脊髓免受有害物质的伤害，也防止多种形式的化疗进入中枢神经系统(CNS)。尽管脑膜瘤在血脑屏障外发展，药物输送也不是什么大问题，但目前可用的治疗方法在很大程度上是无效的。传统的细胞毒性化疗非特异性的作用是破坏增殖细胞，因此优先快速细胞周期肿瘤。然而，大多数脑膜瘤生长缓慢，因此，常规化疗的疗效有限。因此，治疗侵袭性、不能手术或耐药的脑膜瘤仍然是一项未得到满足的医疗需求。最近的治疗集中在靶向信号通路和生长因子被认为是重要的脑膜瘤生长和肿瘤血管生成。然而，靶向分子疗法的临床试验表明缺乏显著的治疗反应。

到目前为止，还没有FDA批准的脑膜瘤全身疗法最近一项关于复发性脑膜瘤全身药物治疗的英文出版物的荟萃分析报告称，WHOI级脑膜瘤6个月无进展生存率(PFS-6)为29%，合并WHOII/III级脑膜瘤的6个月无进展生存率(PFS-6)为26%。作者提出，这些结果可用于确定复发性脑膜瘤治疗的标准化终点和反应标准。

血管内皮生长因子(VEGF)已被证实在脑膜瘤的新生血管、肿瘤生长和水肿的发生中起着重要作用。一些研究表明，中枢神经系统肿瘤中VEGF基因表达上调，VEGF mRNA水平升高，特别是在高级别脑膜瘤中。瓦拉塔尼（vatalanib）和舒尼替尼（sunitinib） (VEGFR和其他酪氨酸激酶的口服抑制剂)的前瞻性研究证明，通过满足神经肿瘤学反应评估(RANO)小组委员会推荐的PFS-6标准，vatalanib和sunitinib对复发的I级和II/III级脑膜瘤具有活性。贝伐珠单抗(BEV)是一种人源化VEGF配体结合单克隆抗体，FDA批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤和几种系统性恶性肿瘤。回顾性研究显示手术和放疗难治性脑膜瘤的BEV的PFS-6分别为43.8%和86%，提示有治疗活性。上述的BEV数据以及已经研究的小分子抗血管生成药物相对不利的毒性，提示有必要进一步研究。BEV在手术和放疗难治性脑膜瘤中的安全性和有效性。一项前瞻性的多中心II期试验进一步评估了复发性脑膜瘤患者中BEV的活性，这些患者被认为不可能进行决定性的手术和放疗或已经尝试过。

方法:

本II期研究调查作为VEGF结合单克隆抗体的贝伐珠单抗(BEV)，在进展性I级(G1M)、II级(G2M)、III级(G3M)脑膜瘤和其他非实质肿瘤(包括前庭神经鞘瘤(n = 4)和血管周细胞瘤(n = 4)患者中的疗效，主要端点为6个月无进展生存率(PFS-6)。将非脑膜瘤与相应的脑膜瘤分级纳入分析。次要终点包括中位总体生存率(mOS)和有效率。

结果:

50例患者(26例女性;中位年龄54岁;42例进展性脑膜瘤患者接受治疗:10 例G1M, 20例G2M, 12例G3M。既往治疗包括手术切除(41例)、放射外科(24例)、、外放疗(28例)和化疗(14例)。中位输注16次(范围2-68)。使用麦克唐纳标准（the Macdonald's criteria）对应答反应进行评分。PFS-6、中位PFS和mOS分别为G1M的87%，22个月，35个月；G2M的77%， 23个月， 41个月；G3M的46%，8个月，12个月。最佳的放射反应包括疾病稳定(G1M: 100%；G2M: 85%；G3M: 82%);部分响应(G1M: 0%；G2M: 5%；G3M: 0%)和疾病进展(G1M: 0%；G2M: 10%；G3M: 18%)。最常见的毒副反应为高血压(19例，42.2%)、蛋白尿(16例，35.6%)和疲劳(14例，31.1%)。

讨论：

手术和放疗难治性脑膜瘤的治疗方案仍然有限。虽然级别较高的脑膜瘤与较差的临床结果相关，但由于肿瘤位置和肿瘤导向治疗的原因，所有级别的脑膜瘤都可能导致显著的发病率到目前为止，没有系统性的药物治疗证明难治性脑膜瘤的PFS延长或总生存期延长。因此，目前还没有批准的针对该适应症的全身治疗方法。目前的研究调查了BEV作为一种潜在的有前途的治疗方法在这一患者群体中的效用。临床前研究表明，VEGF对脑膜瘤的生长和增殖很重要。回顾性和小型前瞻性研究表明，VEGF途径抑制剂对脑膜瘤的潜在益处。回顾了WHO II/III级脑膜瘤复发患者中评估VEGF通路抑制剂的研究(表3)。目前的研究结果表明，人源化VEGF配体结合单克隆抗体BEV可改善难治性脑膜瘤患者的PFS-6, I级脑膜瘤患者的PFS-6改善率为90%，II/III级脑膜瘤患者的PFS-6改善率为66%。根据最近的荟萃分析，这两个结果都优于分别为29%和26%的历史基准。值得注意的是，该荟萃分析是在该临床试验概念形成大约5年后发表的，因此本文中的统计基准不是基于这些值。不可否认的是，由于已发表的报告受限于患者数目少、选择偏性、混合组织学分级和复发次数，很难比较复发性脑膜瘤的既往化疗和靶向治疗试验。

目前的试验是一项单臂II期研究，根据WHO 组织传统的脑膜瘤分级进行分层.另外，为了描述目的，分别对II级和III级患者的结果进行分析。研究结果表明，BEV是一种活性药物，应考虑用于难治性脑膜瘤患者。目前的研究前瞻性地证实了BEV相对于迄今为止已使用的其他靶向和化疗药物的益处。该研究还表明，虽然PFS可以延长，但考虑到客观的放射反应很少，这种好处发生在影像学稳定的疾病。

本研究的局限性包括样本量相对较小，脑膜瘤肿瘤级别和既往已完成治疗的差异性。这些先前的治疗包括部分或完全手术切除(41例)，RS(放射外科)(24例)，外放疗(28例)和化疗(14例)。尽管如此，该试验的研究人群比大多数之前发表的试验都要多。此外，该试验采用单一的无盲治疗组，没有对照组。然而，由于没有标准的治疗方法，设计这样的试验是具有挑战性的。脑膜瘤也有不同的生长速度，使其难以衡量一致的治疗效果。这是特别相关的，因为资格标准要求在进入研究之前有影像学进展的证据，尽管未包括关于bev前治疗进展的明确定义。最近，为了确保进入研究时患者的同质性，提出了预处理疾病进展的标准由于本研究是在这些标准公布之前计划和启动的，因此没有捕捉到预研究注册的特定增长率。此外，由于影像学评估表明疾病基本稳定，一项评估BEV治疗稳定疾病持续时间的试验设计可能更好地确定BEV在治疗复发性脑膜瘤中的作用。最后，反应评估使用麦克唐纳标准而不是修订的RANO标准，因此MRI肿瘤大小的液体衰减反转恢复(FLAIR)变化不被认为是放射影像学终点，尽管这可能是脑膜瘤的一个小问题。此外，由于客观的放射反应是罕见的，假反应(对比剂增强降低，但肿瘤整体体积没有客观变化)经常出现在抗血管生成药物中，这并不影响目前的研究结果。

结论:

该研究显示BEV耐受性良好，是复发和难治性脑膜瘤患者有希望的全身治疗选择。

总之，尽管研究存在局限性，但BEV治疗对复发性和难治性脑膜瘤患者的稳定性延长。一旦手术和放疗的选择已经被试验，BEV可能被认为是一个潜在的下一步治疗。还应考虑进行更大规模的临床试验，以进一步研究BEV的疗效。