提示
前言
邵逸夫医院神经外科自开科以来，在医院的整体规划和引领下，经30年励精图治，实现了高起点、大跨越的快速发展。科室以“微创精准”为主导，以建设技术先进、专业齐全的微创精准神经外科为发展目标，将微创技术和精准理念全面应用于神经外科各个领域。科室现已建成专业化、年轻化的人才梯队：包括主任医师6人，副主任医师5人，主治医师9人，住院医师8人。其中具备博士学位者6人。另外配备专业护理人员45人，技术人员1人。科室还装配了多项先进的硬件设备如高清晰度显微镜、神经导航系统、立体定向仪、双C 3D数字减影血管造影仪（DSA）、神经内镜、颅内压监护仪等。目前我们在邵逸夫医院所有院区均开设了神经外科门诊及病区。并进一步设立了多个亚专科方向和技术中心，主要包括：脑脊液循环障碍疾病外科、功能神经外科、颅底神经外科、内镜神经外科、胶质瘤诊治中心、脑血管病与神经介入中心、脊柱脊髓及周围神经疾病中心、颅脑外伤及先天畸形诊治中心。在此基础上，我院神经外科现已达到年门诊量20000余人次；年手术量超3000台，其中神经介入治疗性手术约300台。在全面开展颅脑脊髓损伤、肿瘤、脑血管病等神经外科常见病、多发病诊疗工作的基础之上，我们在脑积水的综合诊治、神经内镜微创手术、帕金森病的DBS治疗、脑胶质瘤的综合诊治等方面形成了自己的特色和优势。此外，科室累计在国内外高水平杂志上发表学术论文百余篇，获得国家级、省部级等各级各类研究课题数十项，学术水平在省内外具有一定的影响力。从371期开始我们系列介绍邵逸夫医院神经外科病例，与同道共享。请大家批评指正。
病史简介
诊治经过
入院血常规：白细胞计数 9.2×10^9/L，血红蛋白96g/L，血小板计数327×10^9/L，中性粒百分数83.1%，中性粒细胞绝对数7.67×10^9/L。超敏C反应蛋白90.9mg/L。降钙素原0.06ng/mL。双侧双瓶血培养：阴性。颅脑MRI增强：“右侧顶枕叶异常信号影伴周围水肿，脑脓肿首先考虑”（图1）。头颅MRS显示：“右顶枕叶病灶，考虑炎症可能性大”。腰椎MRI增强：“L5-S1椎体左侧异常信号，感染性病变考虑”（图2）。心超提示：“二尖瓣回声增粗增强，后叶根部见一大小约9.2*4.3mm的强光斑”。右心功能专科评估提示：“右室收缩功能超声未见明显异常，中度三尖瓣反流伴中度肺动脉高压，肺动脉增宽，体循环回流障碍”。胸部CT提示：“肺动脉高压征象，附见左肝低密度灶”。
图1. 颅脑MRI增强提示右侧顶枕叶2枚团片稍长T1稍长T2信号影，DWI明显弥散受限，增强后环形强化，周围水肿信号，右侧脑室受压。
图2. L5-S1椎体左侧可见片状异常信号影，增强后可见明显强化。
入院后继续予以万古霉素1g q12h联合头孢曲松2g qd抗感染治疗，甘露醇、甘油果糖脱水降颅压。经感染科会诊后于08-06改为头孢曲松2g q12h。08-08复查颅脑MRI增强提示：“右侧顶枕叶异常信号影伴周围水肿，脑脓肿首先考虑，对比2022-07-31片，脓腔较前略增大，水肿较前明显”（图3）。组织多学科MDT讨论，考虑患者多部位反复感染并累及中枢，血源性首先考虑，进一步送外周血NGS明确病原体，同时需鉴别感染性心内膜炎及肝脓肿。患者经抗感染治疗1周余，脑脓肿大小较前仍有进展，中线移位明显，存在外科手术指征，与患者家属充分沟通后患者家属选择继续抗感染治疗。
图3. 患者舌、肢体见黏膜毛细血管扩张表现。
进一步完善相关检查。上腹部CT增强：“肝动脉与肝静脉在肝脏外围广泛瘘形成；腹腔干、肝总动脉、肝固动脉显著增粗，肝动脉肝门部及分支显著迂曲扩张。”食道心超：“1.卵圆孔未闭；2.二尖瓣腱索上强光斑，首先考虑二尖瓣慢性病变；3.主动脉瓣退行性变；4.左房、左心耳内未见明显云雾影，未见明显血栓形成。”超声声学造影（右心）：“右心声学造影右向左分流，提示心内分流（卵圆孔未闭考虑），不排除合并肺内分流。”外周血NGS提示：“厌氧球菌属（普氏厌氧球菌）和棒状杆菌属（接近棒状杆菌）。”结合外周血培养、NGS结果以及感染科意见，08-17停用万古霉素，加用甲硝唑针0.5g q8h联合头孢曲松2g q12h抗感染治疗。
再次组织多学科讨论，患者感染性心内膜炎依据不足，检查发现肺动脉高压、肝脏多发动静脉瘘，右心声学造影提示右向左分流，不排除合并肺内分流。同时追问病史，既往有鼻出血手术史，曾行胃镜发现可疑毛细血管扩张表现，查体可见躯体及上肢多发红痣（图3），高度怀疑毛细血管扩张症，建议送基因学评估原发疾病。复查颅脑MRI见右侧顶枕叶脑脓肿较前进一步增大，中线移位明显（图4）。于08-22行神经导航下脑脓肿穿刺引流术。术中引流脓性液体约25ml（图5）。引流管留置2天后拔除。脑脓肿脓液NGS提示：“链球菌属（中间链球菌）”。术后继续头孢曲松2g q12h联合甲硝唑针0.5g q8h抗感染治疗。08-29复查颅脑MRI增强提示脓腔明显缩小（图4）。
图4. 术前及术后多次复查MRI增强，脑脓肿变化。
图5. 神经导航下行脑脓肿穿刺引流术，术中引流出脓性液体，NGS提示：链球菌属（中间链球菌）。
患者基因结果回报提示ACVRL1基因杂合错义突变，确诊遗传性出血性毛细血管扩张症2型。08-31患者转入康复医院继续治疗，结合康复及高压氧仓治疗。术后1月余患者左上肢肌力3级，左下肢肌力4级，复查颅脑MRI增强提示脑脓肿明显缩小，脑水肿好转（图6）。
图6. 术后1月余复查颅脑MRI增强提示脑脓肿明显缩小，脑水肿好转。
讨论
脑脓肿是指脑实质内局灶性感染性脓液积聚。细菌等病原体可通过直接蔓延或血行播散侵入脑组织，报道的发病率在0.4-0.9例/10万人，免疫抑制患者的发病率增加[1]。其中直接蔓延约占25%-50%[1,2]，血行播散约占三分之一，常引起多发病灶，另外有10%-35%的脑脓肿患者未识别出原发灶或基础疾病。直接蔓延的原发感染包括中耳炎和乳突炎、额窦和筛窦感染、牙感染，也可源于异物或外科操作。导致血行感染的情况包括慢性肺部感染、皮肤感染、盆腔感染、腹腔感染、感染性心内膜炎、紫绀型先天性心脏病等。
遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）也称Osler-Weber-Rendu综合征，是一种常染色体显性遗传血管病，常见的临床症状包括鼻出血、消化道出血和缺铁性贫血，以及皮肤黏膜毛细血管扩张。此外，肺、肝和脑循环常有动静脉畸形。流行病学显示患病率约在1/5000-1/10000[3]。多种基因的致病变异都可导致HHT，致病基因主要有3种：ENG（HHT1）、ACVRL1（HHT2）、SMAD4（幼年性息肉病-HHT重叠综合征，JPHT）。肺和脑AVM多见于HHT1患者，而肝AVM、肝AVM相关性肺高压及肺动脉高压多见于HHT2患者[4,5]。其临床诊断标准（Curaçao标准）为：1.反复自发性鼻出血；2.典型部位的多发性皮肤黏膜毛细血管扩张；3.内脏受累，例如消化道毛细血管扩张，肺、脑或肝AVM；4.一级亲属患有HHT；符合3-4项可确诊，符合2项为可疑，符合0-1项可排除（表1）[6,7]。发现ENG、ACVRL1或SMAD4的致病序列变异可以确诊HHT，但不是诊断的必要条件。
表1. 毛细血管扩张症（HHT）临床诊断Curaçao标准
半数以上HHT患者存在肺AVM。肺AVM是导致脑脓肿的又一诱因。由于肺动静脉瘘的右向左分流，反常栓子绕开了肺毛细血管的滤过功能而抵达中枢神经系统，导致脑脓肿和栓塞性脑卒中[8]。相关回顾性研究表明，脑脓肿患者中HHT和/或肺AVM的发病率远高于一般人群[9,10]，HHT患者较一般人群发生脑脓肿的风险也显著增加[11]。隐源性脑脓肿患者，尤其是反复感染的患者应考虑HHT和肺AVM。肺AVM可以首选胸壁造影超声心动图（transthoracic contrast echocardiography，TTCE，也称心脏声学造影）评估右向左分流[12]，而CT是诊断肺AVM首选检查。本病例10年前发生脑脓肿，当时未找到原发病，10年期间患者逐渐出现鼻衄、消化道毛细血管扩张等表现，此次脑脓肿再发，虽然入院后胸部CT未提示肺AVM，但右心声学造影提示右向左分流，心内分流不排除合并肺内分流，说明可能存在微小肺AVM，仍需高度怀疑HHT，最终通过基因检测得以确诊。
大多数脑脓肿患者需要抗生素联合手术引流，以达到诊断和治疗的目的，对于脓肿直径大于2-2.5cm的脑脓肿推荐外科治疗，使用立体定向神经外科行脓肿穿刺引流是主流方式，而位于浅表且非功能区的脑脓肿，脓肿切除也是可选的方式之一[1]。对于肺AVM的治疗取决于供血动脉，一般建议对供血动脉直径≥3mm的肺AVM使用经导管栓塞疗法治疗，也有专家倾向对所有供血动脉直径≥2mm的PAVM均予以栓塞治疗[12]。由于此类病人容易反复发生脑脓肿，应为侵入性操作（尤其是牙科操作）预防性使用抗生素，平时需要充分做好口腔护理。
参考文献
1.Brouwer MC, Tunkel AR, McKhann GM 2nd, van de Beek D. Brain abscess. N Engl J Med 2014; 371:447.
2.Brouwer MC, Coutinho JM, van de Beek D. Clinical characteristics and outcome of brain abscess: systematic review and meta-analysis. Neurology 2014;82: 806-13.
3.Kjeldsen AD, Vase P, Green A. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a population-based study of prevalence and mortality in Danish patients. J Intern Med. 1999;245(1):31-39.
4.Letteboer TG, Mager JJ, Snijder RJ, et al. Genotype-phenotype relationship in hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2006; 43:371.
5.Sabbà C, Pasculli G, Lenato GM, et al. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: clinical features in ENG and ALK1 mutation carriers. J Thromb Haemost 2007; 5:1149.
6.Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet 2000; 91:66.
7.Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, et al. International guidelines for the diagnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2011; 48:73.
8.Caselitz M, Wagner S, Chavan A, et al. Clinical outcome of transfemoral embolisation in patients with arteriovenous malformations of the liver in hereditary haemorrhagic telangiectasia (Weber-Rendu-Osler disease). Gut 1998; 42:123.
9.Bodilsen J. Hereditary haemorrhagic telangiectasia and pulmonary arteriovenous malformations in brain abscess patients: a nationwide, population-based matched cohort study. Clin Microbiol Infect 2020; 26(8).
10.Larsen L, Marker CR, Kjeldsen AD, Poulsen FR. Prevalence of hereditary hemorrhagic telangiectasia in patients operated for cerebral abscess: a retrospective cohort analysis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017; 36(10).
11.Donaldson JW, McKeever TM, Hall IP, Hubbard RB, Fogarty AW. Complications and mortality in hereditary hemorrhagic telangiectasia: A population-based study. Neurology 2015; 84(18).
12.Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, et al. International guidelines for the diagnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2011; 48:73.
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经外科章亦骋主治医师整理，马力主任医师和王义荣主任医师审校，张建民主任终审）
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