分泌生长激素的垂体腺瘤引起肢端肥大症，是分化的生长激素细胞的单克隆扩增，通常是散发的。它们几乎无一例外都是良性的，但也可能是局部侵袭性的，并在治疗后逐渐生长。生长激素及其靶激素胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的持续超量会导致一系列心血管、呼吸、代谢、肌肉骨骼、神经系统和肿瘤的并存疾病，这些疾病控制可能无法逆转。IGF-1和生长激素的正常化是主要的治疗目标；其他治疗目标包括肿瘤缩小、缓解症状、管理并发症、减少过度并发症发生率和提高生活质量。为了达到这些目标，需要外科手术、药物治疗和(更罕见的)放射治疗的多模式方法。在这篇综述中，我们研究了肢端肥大症的流行病学、发病机制、诊断、并发症和治疗，并强调了为每个患者量身定制管理策略以优化结果的重要性。

引言

肢端肥大症是一种罕见的疾患（ a rare disorder），其特征是生长激素及其外周靶激素胰岛素样生长因子1 (IGF-1)分泌超量。大多数患者有分泌生长激素的垂体腺瘤，并在诊断时表现出多种严重的并存疾病以及生活质量受损(QoL)，因为对该疾病的认识严重延迟。尽管更新、更精确的生长激素和IGF-1检测和成像技术取得了进展，但在诊断和并发症发生率管理方面仍存在很大差距。治疗目标包括通过随机试验和口服糖耐量试验(OGTT)测量的正常(年龄和性别特异性)IGF-1浓度和生长激素浓度，肿瘤生长控制，症状缓解，并发症管理和改善生活质量。虽然手术切除分泌生长激素的垂体腺瘤通常是一线治疗，但在一些国家，如果手术延误或专科神经外科医生的可用性降低，患者可能会在术前接受药物治疗，以减轻疾病负荷，或者如果腺瘤较大，手术治愈的机会较低，他们可能会接受初始主要的药物治疗( primary medical therapy )。发现并存疾病（Comorbidities）很重要，需要严格的筛查、诊断和有针对性的治疗。如今，鉴于各种新颖的医疗选择，临床医生应该针对个别患者的独特特征和偏好量身定制治疗方案。个性化的管理方法，例如由垂体肿瘤卓越中心的多学科团队提供的管理方法，应能提高结果，并最终降低与疾病相关死亡率。

肢端肥大症的流行病学:过去几十年的变化

在1955年至2013年期间，流行病学研究报告的年发病率为每10万人0.2-1.1例新病例，主要是在欧洲进行的，数据表明，在观察到的时间段内，发病率有所上升。2001年至2013年报告的患病率范围很广，在每10万人2.8例至每10万人13.7例之间。一项涵盖1955年至2016年的荟萃分析显示，每10万人的年发病率为0.38 (95% CI为0.32-0.44)，全球总患病率为5.9(4.4-7.9)/ 10万人，具有相当的研究间异质性数据的差异性是由于纳入标准的差异、选择偏差(例如，三级转诊中心与全国范围的分析)以及来自不同医疗记录、国家登记处、垂体数据库、调查和医疗索赔数据库的异质性回顾性数据收集。在工业污染严重的地区，肢端肥大症的发病率不断上升，这可能是由于干扰内分泌的化学物质浓度的增加。由于芳基烃受体相互作用蛋白(AIP)种系突变的较高流行率，一些人群患肢端肥大症和巨人症的风险可能增加，尽管由于外显率低，在AIP突变携带率高的地理区域，肢端肥大症的总体发病率可能与其他地区没有区别。尽管如此，报告显示肢端肥大症的患病率正在上升(从1971年至1989年期间的每10万人5.6例上升到2012年至2014年期间的每10万人13例-14例)，这可能是由于诊断技术的改进，包括更灵敏的生长激素测定法的发展和生化诊断标准的改变，允许诊断较轻的病例，提高了对疾病的认识，并提高了接受改进的手术和药物治疗的患者的生存率。尽管越来越多的老年患者(年龄>65岁)被诊断为肢端肥大症，但大多数患者在50多岁被诊断为肢端肥大症，少见的是，肢端肥大症也被诊断为儿童垂体巨人症，也可以咋子从婴儿到22岁的年轻人中得到诊断。在一项针对患有垂体巨人症的年轻人的大型回顾性研究中，女性患者肢端肥大症的诊断年龄(15.8岁)早于男性患者(21.5岁)。这些患者更有可能患有更具有进袭性的疾病，诊断时生长激素浓度高，肿瘤尺寸大，对药物治疗有耐药性，症状负荷高。

可在症状出现后5年至14年，虽然最常见的是5年至6年，作出延迟诊断。很少有文献报道确诊时间较短，约为2.5年。欧洲的一个大型登记表明，随着时间的推移，诊断延迟的时间逐渐减少，从1990年以前诊断的患者的20多年减少到20世纪90年代的约10年和2000年代的约5年。

总体而言，被诊断为肢端肥大症的女性个体有轻微的优势(560%)，尽管不是所有的研究都证实了这一趋势。在一项荟萃分析中，患有肢端肥大症的女性个体的加权百分比为53% (95% CI 55.1- 55.2)，尽管这些研究之间存在相当大的异质性。

男性个体的诊断年龄比女性个体小，中位数差异为4.5岁(IQR 1.8-6.6)。反过来，这种差异影响诊断延迟:尽管女性在诊断前更频繁地咨询医生，但女性的诊断延迟比男性长2.4年(围绝经期可能是一个促成因素)。

女性个体中较低的IGF-1浓度可能反映了雌激素对肝脏生长激素受体的影响。与50岁以下的男性相比，绝经前女性海绵窦侵袭的程度也较大。

总的来说，垂体大腺瘤的高发病率和确诊年龄较晚。在20年期间(1991 - 2011)似乎没有变化，表明需要更多的努力来改善早期诊断。

生长激素细胞型腺瘤的发病机制

下丘脑生长激素释放激素(GHRH)通过其受体(GHRHR)通过Gsα激活腺苷酸环化酶来刺激生长激素细胞产生生长激素，而生长抑素(SST)受体2和5介导的生长抑素抑制生长激素的分泌(附录p5)。生长激素也受到胃肠道合成的饥饿素的刺激。生长激素的许多促生长作用是由其靶激素IGF-1介导的。

PIT1转录因子驱动泌乳素生长激素细胞、生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞的分化。因此，PIT1谱系肿瘤包括高分泌生长激素的、泌乳素和促甲状腺激素腺瘤，或高分泌生长激素、泌乳素和促甲状腺激素腺瘤，或两者同时分泌，很少有多激素腺瘤，高分泌的生长激素、泌乳素和促甲状腺激素。分泌生长激素的垂体腺瘤发生于分化的生长激素细胞的单克隆扩展，大多数散发性在高达40%的生长激素细胞腺瘤中，激活GNAS(通常称为Gsp)突变会抑制GTPase活性，导致cAMP的积累和生长激素的超量合成Arg201或Gln227的取代导致突变的Gsα亚基的本构激活。生长激素细胞型腺瘤也表现出高水平的PDE4D表达，进一步维持cAMP的积累肢端肥大症和Gsp突变的患者比野生型Gsp肢端肥大症患者年龄较大，肿瘤较小，进袭性较小，颗粒更密。极少的情况下，GPR101突变也会导致生长激素超量和生长激素细胞增殖，而GPR101复制会导致X连锁的肢端肥大巨人症(附录p2)，腺瘤中GPR101受体过表达会激活Gs和Gq/11。基因的复制导致了GPR101的大量表达下丘脑或肿瘤来源的异位GHRH诱导cAMP，除了诱导生长激素外，还导致DNA损伤，体细胞拷贝数发生丰富的改变。因此，本构cAMP激活模拟超量GHRH信号，诱导生长激素细胞增殖，伴随DNA损伤和生长激素超量产生。

PTTG，哺乳动物安全蛋白指数（the index mammalian securin），维持染色体的稳定性。超多的PTTG是腺瘤侵袭性的标志，并与染色体不稳定和不忠实的着丝粒分离引起的非整倍体有关其他细胞周期标记物包括pRB、p21和p16与腺瘤复发或进袭、染色体不稳定以及生长激素细胞中比非分泌腺瘤中较多的染色体拷贝数改变相关。因此，引起的非整倍体、染色体不稳定和DNA损伤与细胞衰老标志物相关，其特征是促进抗增殖反应的不可逆细胞周期阻滞细胞衰老(即细胞周期过早停止)解释了这些腺瘤的良性性质，因为衰老对恶性转变具有保护作用。

垂体腺瘤的泛基因组分析使进一步的亚细胞肢端肥大症分类成为可能一项对771例垂体腺瘤的全基因组关联研究报告了遗传易感性位点，提示散发性垂体腺瘤的形成也与未知的遗传遗传变异有关。对42个垂体腺瘤的全外显子组测序发现29%的样本染色体拷贝数发生改变，在分泌生长激素腺瘤中更为常见在一项对159例切除垂体腺瘤的前瞻性研究中，体细胞拷贝数改变在垂体腺瘤中更为丰富。分泌生长激素和泌乳素腺瘤比分泌其他激素腺瘤和非分泌激素腺瘤明显促成腺瘤发病的非基因组因素，包括STAT3,34 Klotho和低甲基化DNA位点。含溴域蛋白4 (BRD4)调节癌基因转录的表观遗传起始和延伸，在分泌生长激素的垂体腺瘤中过表达，可能促进腺瘤的生长。生长激素细胞腺瘤几乎都是良性的，但它们可能是局部进袭性的，即使在用一种或多种治疗方法(包括手术、药物和放射治疗)治疗患者后，也会呈进行性生长。根据2022年WHO分类，分泌生长激素的垂体腺瘤与泌乳素细胞腺瘤和促甲状腺素细胞腺瘤一起被归为PIT1谱系垂体腺瘤，因为它们来自同一个谱系，并共享PIT1转录因子。纯分泌生长激素的腺瘤只分泌生长激素，可呈致密颗粒性或稀疏颗粒性。泌乳素生长激素细胞腺瘤、混合分泌生长激素和泌乳素腺瘤、成熟多激素腺瘤、不成熟多激素腺瘤和嗜酸性干细胞腺瘤表达多于一种激素(图1)。腺瘤类型的组织学区分具有重要的临床意义。与单纯分泌生长激素的腺瘤相比，同时分泌生长激素和泌乳素的腺瘤不太可能获得手术缓解(20% vs 68%)，更可能需要辅助治疗(80% vs 32%)。相比单纯生长激素腺瘤，分泌这两种激素的腺瘤可能在垂体磁共振成像上表现得更具囊性。纯分泌生长激素的腺瘤和多激素腺瘤均可无激素超量分泌过度，临床上静默性。

图1:肢端肥大症的病理

(A)转录因子和激素染色定义的不同腺瘤亚型特征。(B)腺瘤亚型的代表性染色模式。

CAM5.2 =细胞角蛋白染色。GH =生长激素染色。H&E=苏木精伊红染色剂。 IGF =胰岛素样生长因子。PRL =泌乳素染色。TSH = 促甲状腺激素染色。

大约99%的肢端肥大症患者存在分泌生长激素的垂体腺瘤，而在剩下的1%的患者中，肢端肥大症是由于罕见的分泌GHRH或分泌生长激素的异位肿瘤，或两者兼有。超过70%的生长激素细胞腺瘤表现为大腺瘤，经生化诊断为肢端肥大症的患者若无腺瘤，应怀疑为异位疾病；然而，在一些患者中，垂体MRI没有显示腺瘤，而在另一些患者，已报告空蝶鞍异位肿瘤分泌GHRH5,导致继发性垂体生长激素细胞增生，在MRI上表现为增大的垂体腺，通常类似垂体腺瘤。原发性生长激素细胞增生也可出现在罕见的遗传综合征中。神经内分泌肿瘤或淋巴瘤产生异位生长激素是非常罕见的，MRI可能显示正常大小或小的垂体腺。诊断:根据几种临床体征和症状，通常怀疑为肢端肥大症(图2;肢端增大和面部特征粗化被认为是一种病态症状，超过80%的肢端肥大症患者都有这种症状。其他常见的表现包括关节病、多汗症、打鼾症和腕管综合征（Other common manifestations include arthropathy, hyperhidrosis, snoring,and carpal tunnel syndrome.）。患者常表现为高血压、2型糖尿病和睡眠呼吸暂停。一项大型研究报告，18%的患者存在视野缺损。然而，一些个体可能只有轻微或微妙的症状，特别是在疾病病程早期或腺瘤有低或间歇性生长激素分泌时。相反，出现高泌乳素血症和偶发垂体腺瘤的患者应评估是否存在混合分泌生长激素和泌乳素的腺瘤。如果分泌生长激素过多发生在骨骺闭合之前，线性生长加速，导致巨人症的特征。已经在垂体巨人症患者中观察到包括AIP和GPR101在内的越来越多的基因缺陷，但在这些患者中超过50%的患者中没有报告突变。垂体巨人症是一种男性占主导的疾病，其特征是存在进袭性大腺瘤，通常具有更原始的细胞特征。

图2:肢端肥大症的病因和临床特征。(A)中枢性生长激素(左)和异位生长激素(右)超量导致肢端肥大症的原因。(B)肢端肥大症患者常见的临床特征和并存疾病，图片中有进一步的例子:(a)成年早期(左图)到延迟诊断20多年后(右图)由于生长激素超量不受控制而导致的面部特征变化;(b) CT扫描显示明显的眉弓突出和垂体大腺瘤;(c)肢端肥大症患者的手与医生的手比较;(d)皮赘;(e)胸部x光显示心脏增大。

生化诊断: 筛查和确诊检验

一般来说，肢端肥大症的生化诊断是建立在OGTT期间葡萄糖负荷后血清中IGF-1浓度升高和生长激素抑制缺失的基础上的。由于搏动性生长激素的产生和对生理和非生理因素的反应的变化。OGTT反映了生长激素抑制的生理机制，通过抑制GHRH或诱导生长抑素释放，或两者兼有，以响应75 g葡萄糖负荷，并提供了非生理性生长激素分泌的精确测量。 IGF-1主要在肝脏中产生，其半衰期为15小时，与生长激素不同，生长激素的分泌模式不同，半衰期也短得多(约14分钟;附录p5)。正常(按年龄和性别区分)的IGF-1浓度在大多数患者中足以排除活动性肢端肥大症，而在有生长激素超量症状和体征的患者中，IGF-1浓度非常高可以确定诊断(图3)。然而，轻度升高的IGF-1浓度应提示行OGTT的确认性测试，以显示在葡萄糖负荷下，生长激素没有抑制反应。IGF-1和OGTT都有诊断提示，有时导致对诊断肢端肥大症的挑战（Both IGF-1 and OGTT have diagnostic caveats,sometimes leading to challenges in diagnosing acromegaly）。

图3:肢端肥大症诊断和处理算法。IGF=胰岛素样生长因子。*高达30%的生长激素超量患者在口服糖耐量试验中可能没有表现出生长激素抑制。

对IGF-1和生长激素检测的最佳解释

血清中IGF-1浓度应根据既定的年龄特异性参考范围、且应根据如果有的性别特异性参考范围进行解释。 总体而言，女性体内IGF-1的浓度略低于男性 。可能是由于更年期导致的女性性激素的变化，IGF-1在女性个体中的浓度在青春期后下降得更快，而在男性个体中青春期后较高（IGF-1 concentrations decline more rapidly in female individuals after puberty and are higher in male individuals later in life, possibly because of changes in female sex hormones due tomenopause.）。重要的是，尽管IGF-1检测试剂盒使用相同的校准标准(WHO NIBSC 02/2547)，但参考范围可能不同，而且由于分析前条件和分析条件的不同，可能会在不同的分析中看到IGF-1浓度变异性很大 。因此，临界值可能在参考范围内或之外取决于所使用的检测方法。不恰当的参考范围和检测干扰通常导致IGF-1浓度错误升高。

多种生理和外部因素会影响IGF-1的浓度(表1)。口服雌激素和选择性雌激素受体调节剂会降低IGF-1的浓度，厌食、营养不良、肝肾疾病、无法控制的糖尿病和急性疾病也会降低IGF-1的浓度。在妊娠期和青春期晚期以及甲状腺功能亢进时，IGF-1浓度较高。

表1:生长激素和IGF-1（胰岛素样生长因子-1）浓度的决定因素。

在超灵敏的生长激素测定方法可用之前，OGTT诊断肢端肥大症的生长激素下限为小于1ng /mL。由于有更现代的检测方法，现在可以检测到较低的生长激素浓度，修订后的建议临界值为0.4 ng/mL，这取决于所使用的检测方法。高达28%的轻度肢端肥大症患者(典型的微腺瘤，生长激素基线浓度< 4.3 ng/mL) ，OGTT生长激素浓度低于0.4 ng/mL ，而健康、瘦弱的个体和口服雌激素的女性个体生长激素浓度可能不低于0.4 ng/mL。 如果诊断不清楚，则需要重新检测和监测症状。重要的是，约25 - 30%的患者在葡萄糖负荷后表现出生长激素的反常升高，这可能与十二指肠K细胞释放葡萄糖依赖的胰岛素性多肽(GIP)有关，这些细胞通过分泌生长激素腺瘤上的GIP受体发出信号 尽管临床相关性尚未明确，但在较小的腺瘤患者和生长抑素受体配体(SRL)治疗后IGF-1浓度明显降低的患者中观察到生长激素的反常反应。

影像

约70%的生长激素细胞腺瘤在诊断时为大腺瘤，在垂体MRI上很容易被发现。现代MRI技术，如3T MRI扫描、高分辨率T2加权MRI和使用钆剂对比后的动态MRI很少错漏（miss）微腺瘤。 偶尔，由于先前的垂体卒中、垂体腺瘤的治疗，或极少情况下，异位生长激素或分泌GHRH腺瘤，患者可能在影像学上显示空蝶鞍。由异位GHRH分泌引起的垂体增生和原发性增生均表现为隆起的垂体腺（Occasionally,patients might show an empty sella on imaging, due to previous pituitary apoplexy,treatment for pituitary adenoma, or, very rarely, ectopicgrowth hormone or GHRH-secreting adenoma.）。生长激素细胞腺瘤在垂体T2加权MRI上可表现为低信号、等信号或高信号(附录p7)。垂体腺瘤的T2加权信号强度与组织学肉芽形态和SRL临床反应相关。术后MRI很少能区分鞍区残留或复发肿瘤和术后改变 在这种情况下，[¹¹C]蛋氨酸([¹¹C]MET)-PET或[¹⁸F]氟脱氧葡萄糖([¹⁸F]FDG)-PET结合体积或薄层MRI可以发现残留腺瘤，并指导进一步的治疗，如重复手术或放疗。 [¹¹C]MET-PET可能比¹⁸FDG-PET对MRI无法识别的肿瘤有更高的灵敏度，但该技术的使用仅限于专门的中心。

并发症:生长激素对全身普遍的有害作用（prevalent deleterious systemic effects of growth hormone）

因为生长激素和IGF-1受体普遍表达，IGF-1和生长激素超量在多个器官系统中均有不良影响(附录p6)。诊断前长期暴露于高浓度生长激素会放大这些不良影响。据报道，诊断延迟超过10年的患者，其心血管和肌肉骨骼并发症的数量是延迟较短患者的两倍，死亡率也较高。重要的是，肢端肥大症的体征和症状及其相关并发症都会增加疾病负荷，并对生存质量产生有害影响。总的来说，肢端肥大症患者比年龄和性别匹配的无肢端肥大症患者有更多的并存疾病和服用更多的药物。因此，临床筛查、适当诊断和对每种并存疾病的个体化治疗应该是一个重要目标，作为生化控制的辅助手段，以改善患者预后。表2描述了常见并发症和建议的筛查和管理策略。患病率的差异可能与各国和治疗中心之间不同的筛查程序有关。

表2:肢端肥大症的并发症。

心血管并发症

50%以上的肢端肥大症患者存在心血管疾病。在美国的一项大型数据库研究中，2 / 3的肢端肥大症患者有心血管疾病，比年龄和性别匹配的对照组多40%。心血管并发症可能使肢端肥大症患者住院的风险增加三倍，并显著增加每年的医疗费用。

高血压影响18%的患者，可能直接由肾脏生长激素作用介导。生长激素和IGF-1激活上皮钠通道和肾素血管紧张素醛固酮系统，增加钠和水的重吸收；IGF-1还降低血管阻力，导致伴脉压升高的收缩期高血压（IGF-1 also decreases vascular resistance, leading to systolic hypertension with an increase in pulse pressure）。生长激素和IGF-1浓度不一致的个体之间，以及基于生长激素和IGF-1的正常浓度被认为缓解的个体之间，患高血压的风险是相似的（Risk of hypertension is similar between individuals with discordant growth hormone and IGF-1 concentration values and individuals considered in remission based on both normal concentrations of growth hormone and IGF-1）。在一项包括2000多名接受(生长激素受体拮抗剂)培维索孟（pegvisomant）治疗的患者的大型观察研究中，心血管疾病(p<0.0001)和垂体前叶缺乏症(p= 0.0105)独立预测伴有高血压的肢端肥大症患者的死亡率。

肥厚性心肌病，包括早期的同心心脏重构（earlier concentric cardiac remodelling），是由于心肌细胞肥厚和容量过载（both hypertrophy of myocardial cells and volume overload），在超声心动图上观察到的患者中有79%；然而，使用心脏MRI可导致较低的频率(从31%下降到5%)肥厚(通常是双心室同心肥厚[biventricular concentric hypertrophy])。在某些患者中可通过生化控制部分逆转超声心动图显示约45%的患者有舒张功能障碍，通常有射血分数保留充血性心力衰竭是罕见的(<3%)，通常是不可逆转的，即使有生化控制。在一项对接受注射性SRL的患者的大型荟萃分析中，IGF-1或生长激素或两者浓度降低最大的个体和较年轻的患者(年龄<45岁)显示左心室质量下降，但高血压风险没有降低,并不是所有类型的冠状动脉和脑血管疾病的风险都一定会增加。在接受常规放射治疗或高血压不受控制的患者中，中风的风险可能增加。一项大型研究表明肢端肥大症患者发生心肌梗死的风险没有增加。在一个前瞻性队列中，使用Agatston评分估计的冠状动脉钙含量没有提供额外的风险分层。

心律失常（Arrhythmias），如房颤（atrial fibrillation），很少被观察到，通常发生在不受控制的肢端肥大症患者，以及心脏结构改变，包括心房扩张和纤维化。中度至重度的瓣膜功能障碍也出现在15 - 30%的患者中；主动脉瓣反流（aortic regurgitation）是最常见的瓣膜病变，发生在约20 - 30%的患者中，可能与主动脉根扩张（mitral regurgitation）有关，其次是二尖瓣反流。肢端肥大症持续时间是瓣膜病的独立危险因素。在病史较长的患者中，20%有中度或重度二尖瓣返流。瓣膜疾病的进展与不良的生化控制有关，这可能是高剂量卡麦角林治疗的患者的一个重要考虑因素。

呼吸系统并发症

在肢端肥大症患者中，阻塞性睡眠呼吸暂停非常普遍，发生率为27.88%，是普通人群的10倍。原因包括巨舌症（macroglossia）引起的上气道狭窄（upper airway narrowing），悬雍垂和咽壁肿胀（swelling of the uvula and pharyngeal wall），下颌过度生长（mandibular overgrowth）。中枢性睡眠呼吸暂停也出现在高达30%的患者中。虽然治疗可以诱导组织肥厚和舌体积的消退（treatment can induce regression of tissue hypertrophy and tongue volume），但在生化控制后可能不足以缓解阻塞性睡眠呼吸暂停。此外，生长激素超量也会增加残余肺容积，导致小气道阻塞和弥散能力降低。这些特征与胸壁畸形有关，对运动能力和身体表现有不利影响。

代谢和身体成分并发症

生长激素和IGF-1在糖和脂代谢中的作用相反。生长激素诱导脂肪分解，抑制脂蛋白脂肪酶，而IGF-1增加脂肪细胞和肝细胞的游离脂肪酸摄取。IGF-1属于胰岛素和IGF-2家族。每个家族成员对胰岛素和IGF受体有不同的亲和力，这可能解释超量的IGF-1对葡萄糖和脂质代谢的一些作用。

生长激素是胰岛素受体信号转导的有效抑制剂，阻断胰岛素作用，减少肌肉葡萄糖摄取（blocking insulin action, decreasing muscle glucose uptake），增加脂肪分解（increasing lipolysis），并使不利的脂肪因子配置（enabling an adverse adipokine profile）。研究发现，骨骼肌和脂肪组织中磷酸酶和紧张素同系物(phosphatase and tensin homolog，PTEN)的上调和胰岛素信号的抑制会导致无法控制的脂肪脂总的来说，生长激素超量增加胰岛素抵抗，可能导致大约30%的患者高血糖和显性糖尿病（hyperglycaemia and overt diabetes）。必要时，首选的抗糖尿病药物包括以二甲双胍和肠降血糖素类药物（metformin and incretin-based agents）。

13-80%的患者发生高脂血症（Hyperlipidaemia）。典型的血脂表现为高甘油三酯血症（hypertriglyceridaemia）、高密度脂蛋白含量低（low amounts of high-density lipoprotein）和载脂蛋白B浓度高（elevated concentrations of apolipoprotein B）。一项小型研究报告66%的患者发生肝脂肪变性，其中45%的患者发生肝纤维化。

未受控制的肢端肥大症的特征是肝内平均脂质含量低于与年龄、BMI和性别相匹配的健康对照组。生长激素超量也会增加脂肪组织中促炎细胞因子的表达，从而加剧胰岛素抵抗。尽管生化控制通常能改善胰岛素抵抗，但一项研究显示肝内脂质含量增加，腹部脂肪增多，肌肉量减少手术切除腺瘤可能扭转与肢端肥大症相关的脂肪营养不良模式，但对男性和女性的影响不同，男性显示出内脏和皮下脂肪的更多增加。

肢端肥大症和糖耐量受损患者发生严重肢端肥大性心肌病的风险增加，肢端肥大症和糖尿病患者的Framingham风险评分增加，提示心血管疾病的患病率较高。

肌肉骨骼并发症

关节疼痛是常见的，影响超过75%的患者，它是由退行性关节疾病引起的，其特征是软骨细胞肥大和骨赘病（chondrocyte hypertrophy and osteophytosis）。尽管任何关节都可能受到影响，但髋部和脊柱几乎都受影响生化控制可能有助于减少软骨厚度，特别是在早期关节病，但退行性疾病持续存在并随着时间的推移恶化，尽管生长激素和IGF-1恢复正常。

与肢端肥大症相关的骨疾病的特征是小梁结构改变和皮质骨增加，容易使患者发生椎体骨折。生长激素超量会增加骨吸收，这可以从血清中生化骨转化标志物(如C -末端肽)浓度的升高和高钙尿中表现出来，并进一步得到组织形态测定学的支持。伴随的性腺功能减退、糖尿病和IGF结合蛋白的差异表达导致骨病的严重程度。肢端肥大症患者发生椎体骨折的风险是对照组的38倍，影响约40%的患者性腺功能低下的男性患者发生椎体骨折的风险较高。肢端肥大症患者的椎体骨折发生率高于对照组的(p= 0.001)，即使在诊断时，提示椎体骨折可能是肢端肥大症的早期后果，与生长激素浓度的适度升高直接相关。

由于骨折通常是轻微和无症状的，胸椎和腰椎骨折的影像学筛查是首选值得注意的是，使用双能X线骨密度仪测量的骨密度通常在参考范围内(T评分>-1 SD)，特别是在脊柱，此处骨赘的存在会误导性地增加密度。骨折风险评估工具依赖于骨密度评估，在评估肢端肥大症患者椎体骨折的风险时并不可靠。一个更有用的测量方法,可能是骨小梁评分，因为评分越低反映了骨折和骨折倾向的骨微结构。生化控制可降低但不能消除骨折风险，尽管IGF-1恢复正常，20%的患者椎体高度进一步降低。既往椎体骨折、疾病持续时间和活动性疾病是导致骨骼脆弱的最相关因素。

生长激素超量对肌肉功能的影响正在显现。在未控制的肢端肥大症中，身体细胞质量和近端肌肉力量都可能增加，但握力降低。生化缓解使身体成分正常化，提高握力，但增加近端肌肉疲劳增加的大腿肌肉脂肪也可能与肌肉功能障碍有关，特别是步态速度较慢，在30秒的椅子支架上表现较差。

神经系统并发症

在19- 64%的患者中观察到，软组织肥厚和骨过度生长导致的神经压迫可能导致周围神经病变，包括腕管综合征。据报道，三分之二的患者报告有头痛，可能是由于生长激素超量的直接作用，或由于海绵窦侵袭的腺瘤的肿块占位效应和硬脑膜拉伸时三叉神经的刺激。生化控制可以改善大多数患者的头痛。除了长期抑制生长激素超量，短效奥曲肽可能缓解难治性头痛。

形成瘤

体外和体内动物模型显示，生长激素和IGF-1促进细胞增殖，可能导致癌变和肿瘤进展。对恶性肿瘤患者肢端肥大症的生化控制很重要，因为第一次结肠镜检查发现息肉和IGF-1浓度持续高的未控制的肢端肥大症已被证明在随后的结肠镜检查中增加新的结肠肿瘤的风险。此外，在一项大型回顾性流行病学队列研究中，在手术或药物治疗后生长激素浓度升高(>2·5 ng/mL)的患者中，所有恶性疾病和结肠癌的死亡率都增加了，但疾病持续时间不是癌症发展的决定因素。

尽管如此，关于肢端肥大症患者的癌症发病率的报道是相互矛盾的。患者的良性和恶性肿瘤的发病率大约是没有肢端肥大症的人的两倍，根据一项对1175例肢端肥大症患者的美国索赔数据库（a US claims database）研究显示，恶性肿瘤在患者中的发病率是匹配对照的2.6倍。一项法国登记研究显示，包括结直肠癌在内的偶发癌症的标准化发病率没有显著增加。然而，在一个大型的意大利队列中，肢端肥大症患者结肠直肠癌、肾癌和甲状腺癌的发病率高于意大利普通人群。在这项研究中，多变量分析显示，年龄和癌症家族史是癌症风险增加的显著预测因素，而疾病持续时间不是一个显著的因素。

由于结肠息肉影响三分之一的患者，建议对所有确诊的患者进行筛查性结肠镜检查。患者需密切注意结肠长度的明显增加和粘膜皱褶的肥厚（in colon length and hypertrophic mucosal folds）。如果达到生化控制，后续结肠镜检查的建议与一般人群相似。一项小型探索性研究表明二甲双胍对结肠息肉的发生有保护作用据报道，如果患者接受甲状腺癌超声筛查，甲状腺结节的患病率会增加，但如果临床未见结节，则尚未显示常规影像学检查的效用。细针穿刺抽吸（Indications for fine-needle aspiration）的指征与一般人群相似。

垂体功能低下

肿瘤肿块占位效应、高泌乳素血症、生长激素和IGF-1超量的直接作用可能导致垂体功能低下；手术，尤其是放疗，会进一步增加风险。在诊断和治疗后，对甲状腺、肾上腺和性腺轴垂体缺乏的评估与其他垂体腺瘤的相似。

在确诊时，高达50%的患者存在性腺功能减退，而其他垂体缺乏则较为罕见。游离睾酮比总睾酮诊断性腺功能减退的准确性更高，因为如果根据性激素结合球蛋白进行调整，轻度低的总睾酮可能是正常的。相比无功能腺瘤患者的，即使肢端肥大症患者诊断时存在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，更容易在肿瘤切除后恢复，这与肿瘤大小和海绵窦侵袭无关；因此，需要频繁的术后监测。对于服用过量生长激素药物的患者，也建议进行垂体功能低下的评估。

适当的激素替代是至关重要的，因为中枢性肾上腺素过低和生理上的糖皮质激素剂量都会增加接受放疗的患者的死亡率。由于生长激素IGF-1轴也影响皮质醇代谢，糖皮质激素的剂量应根据肢端肥大症的生化控制来调整。未经治疗的中心性甲状腺功能减退症可能增加心血管疾病的风险，但对甲状腺激素的过度替代对骨骼健康有不利影响，对肢端肥大症患者，这方面已经作出改变。垂体功能低下或高泌乳素血症，或两者兼有，常见导致不孕，生长激素和IGF-1过量可抑制促性腺激素释放激素的分泌或诱发多囊卵巢综合征样情况。

生存质量（QoL）

大多数患者的生存质量(QoL)受到负面影响(附录p8)。主要决定因素包括疾病接受度低，特别是与诊断延误的挫败感有关，面部特征和其他形态特征的变化导致负面的身体形象或降低自尊，以及社交退缩（changes in facial features and other morphological characteristics leading to negative body image or low selfesteem,and social withdrawal）。下颌前突和牙齿咬合不正（Prognathism and dental malocclusion）会改变咀嚼功能。多达80%的患者会经历与神经病变、关节病和头痛相关的疼痛。BMI（身体质量指数）升高和抑郁也可能导致生存质量下降。直接询问时，81%的患者报告疲劳和短期记忆丧失。手术或放疗引起的生长激素缺乏也会对生存质量产生不利影响，可能需要生长激素替代。没有足够的证据表明肢端肥大症患者的生化控制可以改善生存质量，因为一些疾病的后遗症是不可逆的，包括骨骼改变和高血压。

有正式和非正式的方法来评估生存质量，或通过特定疾病的问卷，如肢端肥大症生活质量问卷(AcroQoL)和患者评估肢端肥大症症状问卷(PASQ)，或通过非正式的询问患者生理和心理方面的问题。总之，改善患者教育、提供心理社会干预和询问生活质量是重要的患者对护理的需求。

死亡率在下降，病因在改变

肢端肥大症患者的死亡率约为非肢端肥大症患者的两倍。两项荟萃分析均包含近5000例患者，覆盖约40年，结果显示肢端肥大症患者的死亡率是普通人群的1.7倍，主要是由于心肺原因。老龄（Older age）、肾上腺功能不全导致糖皮质激素的超生理替代（supraphysiological replacement of glucocorticoids for adrenal insufficiency）、性腺功能减退、和常规放疗史与死亡风险增加有关。然而，报告最后一次生长激素测量的传统方法，而不是计算的累积暴露于生长激素浓度或以IQR表示的IGF-1浓度，可能也不准确地估计了死亡风险。

随着护理、医疗和风险因素管理的改善，过度死亡风险降低，通过生化控制，与肢端肥大症未得到控制相关的死亡率得以逆转；心血管疾病导致的死亡率目前已接近普通人群的死亡率。目前，癌症相关死亡率高于肢端肥大症的心血管和呼吸并发症死亡率，很可能是由于过去几十年肢端肥大症患者的寿命延长所致。

多模式治疗:专家医疗至关重要

将年龄校正的IGF-1浓度正常化，并将生长激素浓度降至< 1.0 ng/mL(或采用超敏感检测方法，< 0.4 ng/mL，)是主要的治疗目标，因为其与长期、积极的健康结果相关。其他治疗目标包括肿瘤缩小、缓解症状、控制并发症、降低过度发病率和改善生存质量。为了最佳地实现这些目标，需要多模式方法(图3)。

手术切除腺瘤是大多数患者的首选方法，特别是对微腺瘤，手术可能带来立即治愈或缓解。即使在无法治愈的情况下，减瘤手术也会带来生长激素的快速下降，并增加辅助药物的有效性。药物治疗主要用于手术后的持续性疾病，而放疗通常作为对药物治疗反应不充分的患者的第三线选择，或有大量、侵袭性或扩大的肿瘤残余。在许多国家正在越来越多地使用初始主要的药物治疗，并可在不太可能通过手术治愈的患者中发挥作用。

手术

通常在75-90%的微腺瘤患者和40-60%的大腺瘤患者中手术达到缓解，专业的高医疗业务量中心报道患者的缓解率较高。虽然大多数患者采用经蝶入路，但对于巨大的鞍外肿瘤可能需要经颅入路。总的来说，内镜技术的缓解率似乎略优于显微镜技术。然而，当视野更宽广有利于大腺瘤的完全切除时，内镜可能是首选的，特别是对那些向海绵窦外侧延伸的大腺瘤，内镜手术后观察到较好的大体全切除术结果。报道的镜下和内镜手术后并发症相似，其中脑脊液漏(2-3%的患者)、垂体功能低下(6-7%)和一过性尿崩症(8-9%)是最常见的。在一项系统综述中，镜下大腺瘤的初始缓解率为46.9%，内镜手术为600%，而镜下大腺瘤的长期缓解率为40.2%，内镜手术为61.5%。尽管缺乏直接的比较研究，但手术经验仍然是成功的主要决定因素。术中MRI可以指导肿瘤切除的程度，但MRI指导下的完全切除并不等同于生化缓解，没有在临床实践中常规使用。

减积手术治疗垂体大腺瘤可能改善总体结果。在一项多中心随机研究中，接受减瘤手术后使用SRL治疗的患者术后生化控制率和对SRL的应答率高于使用奥曲肽长效释放剂治疗的患者(LAR;每4周30毫克，持续3个月)作为初始主要药物治疗。

对于那些尽管接受了药物治疗但生化控制仍未达到的患者，或者有证据表明有新肿瘤生长的患者，再次手术（reoperation）也可能是有用的。然而，尽管一项大型荟萃分析发现微腺瘤患者再次手术和一线手术后生化控制率相似，但与一线手术相比，再次手术治疗大腺瘤(27.5% vs 54.3%)和侵袭海绵窦的肿瘤(14.7% vs 38.5%)的生化控制率要低得多。

预测反应因子和术后评估

由于研究设计、患者人群和对生化反应定义的不同，术后缓解率差异很大。与手术反应不充分相关的最一致的决定因素包括海绵窦侵袭、最大肿瘤直径和术前生长激素浓度过高。侵袭性大腺瘤患者(30-50%)的缓解率低于非侵袭性大腺瘤患者的(70-80%)；影像学Knosp分级为3-4级的患者比Knosp分级为0-2级的患者缓解率低。向鞍外、鞍上或鞍旁伸展和破坏鞍底也可能预示较低的缓解率。据报道，术前生长激素浓度为1.5 - 20ng /mL，缓解率为86-100%。生长激素浓度高于26-50 ng/mL时，缓解率为30%。 在一些(但不是所有)研究中，年龄较轻被认为是缓解的不利预测因素，尽管年龄界限因研究(具体项目[panel])而异。机器学习可能被证明是量身定制的外科治疗的有用工具。

OGTT过程中生长激素的随机浓度和术后最低点浓度都与长期缓解相关，尽管生长激素测量的浓度阈值和最佳时间(从术后数小时到7天)仍然未知。术后1周最低生长激素浓度小于0.4 ng/mL,显示手术缓解的阳性预测值高于95%，而生长激素浓度随机阈值为0.9 - 5.0 ng/mL预测缓解的敏感性为65-97%，特异性为77 - 93%。

通常不建议采用术前药物治疗以提高术后缓解率（Preoperative medical therapy is not routinely recommended to improve postoperative remission rates）。这种方法的结果是相互矛盾的，没有证明对早期或长期术后缓解率有好处。侵袭性腺瘤患者，特别是侵袭海绵窦的(即Knosp 3级)，可能选择性地从术前治疗中获益，但还需要有进一步的证据。

药物治疗

手术后有持续超量生长激素分泌的患者需要接受药物治疗。初始药物治疗通常保留给有手术禁忌证或拒绝手术的患者，尽管对药物的使用正在增加。目前可用的治疗肢端肥大症的药物在表3中总结，正在进行后期临床试验的药物列在附录中(p3)。

表3:肢端肥大症可用的治疗方法总结:手术、药物和放射治疗。

针对垂体的治疗:多巴胺激动剂和SRL（生长抑素受体配体）

卡麦角林作用于多巴胺-2受体，作为生长激素超量的单一疗法效果不佳。相对较低的成本和口服给药途径是优势，但肿瘤对多巴胺激动剂的敏感性存在很大差异，随着时间的推移，有效性会下降，因此需要较高的剂量，相关的副作用也会增加。卡麦角林作为一线治疗的使用仅限于IGF-1浓度低于正常值上限1.5 - 2倍的患者。多巴胺激动剂也被用于降低由于腺瘤同时分泌生长激素和泌乳素或由于垂体柄效应而引起的泌乳素浓度。

SRL（生长抑素受体配体）可作为短效(皮下奥曲肽)或长效储存注射(奥曲肽LAR,兰瑞肽和帕瑞肽 LAR)，或作为口服配方(口服奥曲肽胶囊)，它们通过SST受体发出信号，抑制生长激素分泌，控制生长激素细胞的增殖。在一些国家有奥曲肽和兰瑞肽的通用版本。临床开发中的SRL列于附录(p3)。

对大多数患者每月给予一次兰瑞肽（Lanreotide）和奥曲肽LAR（octriotide LAR），经常作为一线治疗;两种药物的疗效相似，30-55%的患者IGF-1和生长激素恢复正常，30% - 40%的患者肿瘤体积缩小超过20%。如果患者控制不充分，剂量增加可提供额外的生化控制，而不影响耐受性。相反地，当注射兰瑞肽的间隔时间从4周延长到6-8周时，生化控制可能会持续。已在美国批准使用口服奥曲肽胶囊，剂量40-80毫克/天。在第3期试验中，从可注射SRLs转为口服奥曲肽胶囊的患者生化效果持续存在，近60%的患者达到IGF-1正常化。治疗效果似乎不依赖于以前可注射的SRL剂量。当头对头比较时，接受注射性SRL或口服奥曲肽胶囊的患者和之前接受两种治疗控制的患者，维持生化控制是相似的。可注射SRL治疗的患者，如果在注射周期结束时出现突破性的肢端肥大症症状，口服奥曲肽胶囊可能成为首选，使用口服奥曲肽胶囊，减轻了每月注射的负担，可能提高一些患者的治疗满意度和生存质量。

在临床试验中，帕瑞肽LAR比奥曲肽LAR更有效地降低IGF-1浓度。约20%对奥曲肽LAR或兰瑞肽治疗反应不佳的患者在改用帕瑞肽LAR后获得了生化控制和潜在的较大肿瘤体积缩小，疗效观察超过5年。该药物通常用于尽管接受了最大剂量的奥曲肽或兰瑞肽，但控制不充分的患者，作为二线治疗，但它也可以被认为是一些患者(例如，代谢危险因素较少的年轻患者和值得关注的大腺瘤患者)的一线治疗。有一些，但不是全部的，回顾性研究表明，SST2、SST5、SST2/SST5比值的差异表达，AIP、ZAC1、丝氨酸-A、β-抑制蛋白和E-cadherin可作为SRL反应的预测因子（differential expression of SST2, SST5, SST2/SST5 ratio, AIP, ZAC1, filamin-A, β-arrestin, and E-cadherin could play a role as predictors of SRL response）。

种系AIP突变可能与SRLs敏感性减弱有关。未来的治疗选择可能由机器学习技术指导。

安全性是选择治疗方法的一个重要考虑因素。与其他SRL不同，帕瑞肽LAR与高血糖相关不良事件发生的频率和程度较高。在一项对初次接受药物治疗（ naive to medical therapy）的患者的研究中，与奥曲肽LAR(21.7%)相比，使用帕瑞肽LAR(57.3%)的患者出现高血糖相关不良事件更为常见；在另一项由奥曲肽LAR或兰瑞肽转用帕瑞肽LAR的患者中，42%的患者出现了新发高血糖，24%的患者出现了糖尿病。基线血糖控制是高血糖相关不良事件发生的重要预测因子；因此，建议特别是在治疗的前3个月或随着剂量的增加，对不良反应进行基线血糖评估和主动监测。年轻的病人(年龄<40岁)和无高血压或血脂异常的患者对帕瑞肽LAR有更良好的血糖反应。

对于大多数持续性疾病患者，应开始使用SRL进行治疗，并通常在3-4个月后评估疗效。相对于注射周期的IGF-1测量时机也很重要，因为最接近注射的测量对生化控制的预测效果最差。大约50%的接受奥曲肽或兰瑞肽治疗的患者出现部分耐药和在10%的患者中观察到完全耐药(即生长激素和IGF-1下降<20%)。对耐药的定义各不相同，但它们应该包括生化耐药(生长激素和IGF-1浓度升高)和肿瘤耐药，其证明是在治疗至少12个月后肿瘤大小(体积或最长直径)增加或与基线测量值相比减少不到20%。然而，迄今为止，很少有与临床相关的反应预测指标被建立（panel）。

Panel:对肢端肥大症治疗不完全或不充分反应的预测因素

手术

•海绵窦侵袭

•肿瘤直径更宽

•术前生长激素浓度增加

•年龄较小(年龄因研究而异)

•术前胰岛素样生长因子(IGF-1)的浓度和术后缓解之间没有始终的联系

兰瑞肽或奥曲肽

•稀疏颗粒免疫组化模式和生长抑素受体2低表达

•年龄<A40岁

•种系AIP突变(针对选定的家族性AIP突变患者肢端肥大症)

•垂体T2加权MRI高信号

培维索孟

•患有进袭性疾病的年轻患者(年龄因研究而异)

•增加基线IGF-1浓度

•体重增加或肥胖(通常需要增加剂量)

•女性(通常需要增加剂量)

生长激素受体拮抗剂

培维索孟（Pegvisomant）是一种聚乙二醇化（PEGylated）的重组生长激素类似物(recombinant growth hormone analogue)，它竞争性地阻断生长激素受体信号，导致IGF-1的生成减少。尽管在临床试验中接受单药治疗的患者中，超过90%的患者达到了生化控制，但在现实监测研究中，报告的5年疗效为66%，10年疗效超过70%。垂体腺瘤在大多数患者中保持稳定，在3%的患者中有报道转氨酶升高超过正常上限的3倍。生化控制需要适当的上升滴定（Adequate uptitration is required for biochemical control）。当作为二线单药治疗时，体重，年龄和基线IGF-1浓度(检查项目panel)是有利的反应预测因子。

与奥曲肽或兰瑞肽对血糖控制的影响(与生长激素和IGF-1降低总体成正比)相比之下， 培维索孟，独立于疾病控制，改善空腹血糖、葡萄糖耐量和，HbA1c浓度。长期使用诱导内脏和皮下脂肪团增加，2%的患者的注射部位观察到有脂肪肥大。

因此，在对奥曲肽或兰曲肽有耐药预测因素的特定患者中，以及在存在小残余腺瘤或已有糖尿病或两者均存在的患者中，培维索孟可被视为一线药物治疗。

联合治疗

在一项大型单中心研究中，SRL-pegvisomant（培维索孟）组合给97%的患者带来在任何时间点上的IGF-1恢复正常，而其他监测研究报告的研究结束的疗效为60-70%。在13-19%的患者中报告实质性肿瘤体积缩小超过20%。对于大的肿瘤体积或持续头痛的患者，或需要进一步治疗以维持生化控制但服用SRL时症状控制良好的患者，首选联合治疗。SRL可能加重血糖，而pegvisomant（培维索孟）可能改善血糖；因此,SRL - pegvisomant（培维索孟）联合用药可能对血糖控制有中性作用（neutral effect），有利于单药治疗时SRL或pegvisomant控制不足的糖尿病患者。它能使减少pegvisomant剂量。低剂量兰瑞肽（lanreotide）(60mg)或奥曲肽（octreotide）LAR (10mg)联合每周的培维索孟（pegvisomant ）(40 - 160mg)是划算的，超过95%的患者可达到生化控制。

帕瑞肽 （pasireotide）-LAR - pegvisomant组合也有回避培维索孟（pegvisomant-sparing）效应。在奥曲肽LAR或兰瑞肽加培维索孟达到生化控制的患者中，转换到帕瑞肽LAR - pegvisomant能在24周时让pegvisomant剂量减少66%，在48周时减少52%。垂体T2信号强度越高的患者，IGF-1反应越好（Patients with higher pituitary T2 signal intensity achieved more favourable IGF-1 responses）。病例系列显示pasireotide LAR - pegvisomant联合治疗巨大、侵袭性、耐药肿瘤的潜力。高血糖仍然是pasireotide LAR - pegvisomant联合治疗的主要局限性。从奥曲肽LAR或兰瑞肽（lanreotide）加上培维索孟（pegvisomant）转换为用pasireotide （帕瑞肽）LAR - pegvisomant联合治疗的患者中，糖尿病发病率翻了一倍，在治疗48周时增加到75%以上。这种联合治疗似乎最适合在接受其他治疗方案时，血糖正常但持续肿瘤生长或持续肢端肥大症症状的患者。

在奥曲肽或兰瑞肽中添加卡麦角碱以降低IGF-1浓度仅限于IGF-1浓度轻度升高的患者(小于正常上限的2倍)。口服奥曲肽胶囊与卡麦角林的完全联合使用是一种有吸引力的减轻治疗负担的选择，但需要进一步的研究。关于卡麦角林-培维索孟联合治疗的数据很少，一项前瞻性试验显示联合治疗比单药治疗更有效。

女性口服雌激素（Oral oestrogen），男性口服克罗米芬（clomiphene）。除SRL外(很少使用)可进一步降低特定患者的IGF-1浓度，但应考虑长期安全性。这些组合可以节省成本。也有很少的使用替莫唑胺联合SRL治疗进袭性肿瘤。

初始主要药物治疗

对于特定的患者，可以考虑初始主要药物治疗，以长期控制肿瘤生长和以生长激素和IGF-1正常化为目标，无需手术。总的来说，接受初始主要治疗的患者的生化控制低于在辅助药物治疗前接受手术治疗的患者，肿瘤体积控制率也可能降低。在90名接受兰瑞肽（lanreotide） (120 mg)治疗的患者中，63%的患者在第48周时肿瘤体积减少了20%以上，50%的患者在第48周时实现了IGF-1的正常化，女性的性别、年龄的增加，较低的基线IGF-1浓度增加了生化控制的可能性。生长激素和IGF-1，而不是12周时的肿瘤反应，与较高的生化控制可能性和最后一次就诊检查的临床显著肿瘤减少相关（Growth hormone and IGF-1, but not tumour response at 12 weeks, was associated with a higher likelihood of biochemical control and a clinically significant tumour reduction at last study visit）。

放射治疗

放射治疗一般只用于尽管进行了手术和药物治疗但仍患有持续性疾病或肿瘤生长的患者的三线治疗，或用于不适合进行手术的患者。立体定向放射治疗，无论是单次分割还是多次分割治疗，正日益取代传统的放射治疗。通常观察到肿瘤生长停止，在50-60%的患者中达到生化控制，并随着时间的推移而增加；可能要5-10年才能观察到完全应答。在一项大型队列研究中，接受单次分割立体定向放疗的患者10年缓解率为52%，接受分割放疗的患者为48%，而IGF-1恢复正常的平均时间，单次分割立体定向放射治疗约2年，而分割放疗则约3年。在一项大型随机效应荟萃分析中，粗略的肿瘤控制率估计为97%，粗略的内分泌缓解率估计为44%，与边缘剂量无关。

最常见的副作用是垂体功能低下，它也会随着时间的推移而增加；近30%的单次分割立体定向放疗患者和至少50%的常规放疗患者在治疗10年内出现垂体功能低下，因此需要终身监测垂体功能。其他罕见的副作用包括视力障碍，与辐射相关的继发性颅内肿瘤和恶性肿瘤(如脑膜瘤、胶质瘤或肉瘤)和神经认知障碍。单次分割立体定向放疗似乎没有增加脑血管损伤的风险，但尚不清楚它是否比传统放疗具有死亡率的优势。

监测和临床目标

对于这种罕见且具有挑战性的疾病患者，需要对肢端肥大症(图2)及其并发症进行严密的生化、影像学和临床监测(表2)，最好由多学科团队进行。生长激素和IGF-1是一个重要的目标。然而，三分之一的患者可能存在生长激素和IGF-1浓度不一致的情况。对垂体功能低下的最佳治疗仍然是最重要的。患者可能需要接受矫正美容或功能性手术；舒缓患者支持小组（moderated  patient support groups）、教育材料和咨询已被证明对解决生存质量下降有帮助。疾病的活动性和转归可以通过临床报告的仪器进行评估，包括肢端肥大症、疾病活动工具(ACRODAT)、体征和症状、相关的并存疾病、生长激素水平、IGF1水平和肿瘤概况(SAGIT)。

特别注意事项:肢端肥大症和妊娠

女性患者在肢端肥大症确诊后应尽快讨论生育和怀孕问题。约7%患有肢端肥大症的孕妇有症状性腺瘤生长，增加糖尿病和高血压的风险。

手术是想要怀孕的新诊断的肢端肥大症患者一线治疗方法。然而，在生长激素轻度超量、排卵正常、无并存疾病的患者中，指南建议，可以推迟到分娩后进行药物或手术治疗。在确认妊娠前，可使用奥曲肽、兰瑞肽和卡麦角林。可少数获得的持续治疗报告表明风险可能很低。使用培维索孟治疗的患者较少。停止治疗后，由于生长激素耐药性增加，许多孕妇将表现有正常的IGF-1浓度；然而，如果需要控制症状或肿瘤肿块，治疗仍然可以重新开始。分娩后需要密切的生化和影像学监测，因为IGF-1浓度在分娩后很快就会反弹。并不禁忌母乳喂养，但应根据肿瘤大小和对治疗生长激素超量的需要做出个体化的决定。

结论

在临床实践中，肢端肥大症仍然是一种具有挑战性的内分泌疾病，筛查所有临床怀疑或相关并存疾病的患者，将缩短延迟诊断。准确的诊断需要基于对生化、影像学和病理标志物的严格评估。在实施最佳治疗方法时，对垂体腺瘤大小、预测反应和缓解的因素、治疗副作用和疾病的并发症都应该加以考虑。患者通常需要包括手术、药物和放疗多模式治疗，以最佳地实现治疗目标，减少过度发病率，并改善患者的整体生存质量。在诊断、监测、治疗和生存质量监测方面改进策略的未来方向详见附录(p4)。