目的:

脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤。通常，他们的治疗目的是通过手术切除。放疗和立体定向放射外科通常用于新诊断的不典型(CNS WHO 2级)和间变性(CNS WHO 3级)脑膜瘤的辅助治疗，特别是在完全切除不可行和复发患者中。相反，药物治疗脑膜瘤的证据很少。

方法:

使用PubMed筛选脑膜瘤全身治疗的现有文献，并在ClinicalTrials.gov网站上检索正在进行的临床试验。

结果:

经典的细胞毒性药物、生长抑素类似物和抗激素治疗仅显示有限的疗效。相比之下，酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体，特别是靶向血管生成信号的如舒尼替尼（ sunitinib）和贝伐珠单抗（ bevacizumab），在小型2期试验中显示出有前景的抗肿瘤活性。此外，最近关于脑膜瘤(表观)遗传学改变[(epi-)genetic alterations]的具有里程碑意义的研究结果揭示了目前正在研究中的潜在治疗靶点。这些包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、局部粘附激酶(focal adhesion kinase，FAK)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)、磷酸肌苷-3激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)、音猬信号通路（sonic hedgehog signaling pathway）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases）的抑制剂。此外，目前正在进行评估免疫检查点抑制剂(如伊匹单抗[ipilimumab]、纳武单抗[nivolumab]、派姆单抗[pembrolizumab]和阿维单抗[avelumab])的临床试验，早期结果表明在一部分患者中有临床意义的反应。

结论:

脑膜瘤全身系统性治疗方案缺乏高水平的证据。然而，在过去十年中，已经发现了有趣的新治疗靶点。应在大型前瞻性对照试验中确认早期试验中抗血管生成药物、基因组靶向药物和免疫治疗的积极信号。

引言

脑膜瘤是成人最常见的原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤。占中枢神经系统肿瘤的39%，在美国其发病率约为9.1/10万人年，以较高年龄的女性个体为主。在最近更新的2021年WHO中枢神经肿瘤分类中，根据组织病理学特征，如有丝分裂图的数目、侵袭性生长模式、特定形态亚型和间变性特征，以及遗传特征，如端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变或CDKN2A/2B纯合子缺失，脑膜瘤被划分为WHO1 - 3级CNS[ the number of mitotic figures, invasive growth pattern, specific morphological subtypes and anaplastic features but also genetic characteristics such as telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutations or homozygous deletions of CDKN2A/2B]。CNS WHO 1级脑膜瘤生长缓慢且界限清晰，不典型(CNS WHO 2级)或间变性(CNS WHO 3级)脑膜瘤可表现出恶性特征:如快速生长或侵袭大脑。尽管CNS WHO 2级和3级脑膜瘤仅发生在4-28%和1.3%的患者中，但它们在切除术后复发率较高，并可能转移到脑外的肺、肝脏或骨，因此具有很高的临床需求。根据目前的指南，无肿块占位效应的无症状脑膜瘤可采用年度磁共振成像(MRI)的观察-等待方法。然而，对生长中和/或有症状性脑膜瘤的肿块占位效应应通过最大限度的安全切除来治疗。事实上，切除程度一再被证明是一个预后因素，高级别脑膜瘤的复发率较高，生存率较差。因此，对于未完全切除(GTR)的脑膜瘤和级别较高的肿瘤，应考虑放疗或立体定向放射外科。由于缺乏证据，尚不清楚全身治疗的作用，脑膜瘤的药物治疗一般被认为是实验性的。然而，在没有进一步的局部治疗方案的情况下，全身治疗方案经常被用作挽救性治疗。总的来说，细胞毒性药物显示出有限的活性，而靶向治疗方法，特别是抗血管生成药物，在脑膜瘤的挽救治疗中显示出一些疗效。在这里，我们旨在总结脑膜瘤全身治疗方案的现有证据，并提供目前研究的药物和对未来展望的概述。

脑膜瘤的临床试验终点及治疗效果评估

脑膜瘤在生长速度、临床病程和预后方面均不均匀。因此，适当的临床试验终点和反应标准的定义仍然具有挑战性，直到最近才发布反应标准和临床试验终点的建议。虽然总体生存期(OS)通常被认为是评价抗癌治疗疗效的主要基准，但特别是在相对良性的肿瘤中，如CNS WHO 1级脑膜瘤，由于随访时间长，使用该参数很复杂。由于缺乏有效的历史数据，使用OS作为临床试验终点仅在具有各自对照臂的随机试验中是合理的。放射反应参数，如客观反应率(ORR)也被使用;然而，脑膜瘤缺乏明确的放射影像学评估标准。这也使无进展生存期(PFS)和PFS率的使用复杂化，因为试验和历史对照对进展的定义可能不同。此外，由于大多数脑膜瘤生长速度缓慢，进展容易被忽视。尽管如此，PFS和PFS率仍然是一个常用的替代参数，用于评估治疗的活性，而不考虑进展后治疗的潜在影响。此外，脑膜瘤无进展也可能最好地反映神经症状负荷方面的临床稳定性。事实上，大多数临床试验报告了6个月的PFS (PFS-6)，提供了大量所有级别脑膜瘤的历史对照。细胞毒性药物如羟基脲（hydroxyurea）、伊立替康（irinotecan）、替莫唑胺(temozolomide)或长春新碱、阿霉素和环磷酰胺(VAC)等联合方案[combination regimens such as vincristine, adriamycin and cyclophosphamide(VAC) ]的疗效已得到评估，但总体疗效有限(表1)。然而，DNA嵌合剂（DNA-intercalating agent）曲贝替丁（trabectedin）在体外和在一名经过大量预处理的患者显示出很有希望的活性（promising activity in vitro and in one heavily pretreated patient），一项前瞻性随机2期试验(EORTC 1320)未能达到其主要终点，在抗肿瘤活性方面，医生的选择没有差异，但毒性明显较高[a prospective randomized phase 2 trial (EORTC 1320) failed to meet its primary endpoint, with no difference to physician’s choice in terms of antitumoral activity but significantly higher toxicity]。

表1脑膜瘤全身治疗方案的部分证据。

由于许多脑膜瘤显示生长抑素受体2A过表达，生长抑素类似物如奥曲肽或帕瑞肽(octreotide or pasireotide)以及靶向放射性核苷酸治疗(radionucleotide therapy)也有研究，但疗效不同。此外，一项评估奥曲肽与哺乳动物靶点雷帕霉素(mTOR)依维莫司联合使用的2期临床试验[a phase 2 trial evaluating the combination of octreotide with the mammalian target of rapamycin (mTOR) everolimus]显示，奥曲肽在WHO 1级-3级脑膜瘤中具有临床活性，且生长速率降低。同样，尽管没有临床意义的活性证明，由于孕酮受体在脑膜瘤细胞上的高表达，孕酮拮抗剂米非司酮被认为是其他激素药物中的一种(due to the high expression of progesterone receptor on meningioma cells, the progesterone antagonist mifepristone has been considered among other hormonal agents, although no clinically meaningful activity was demonstrated）。

酪氨酸激酶抑制剂已经观察到更有希望的结果，特别是那些靶向血管生成通路，如血管内皮生长因子(VEGF)信号通路。事实上，在WHO 2级和3级脑膜瘤中已经检测到VEGF的可溶性异构体，与WHO 1级肿瘤相比，它们也显示出较高的微血管密度。这些结果表明VEGF靶向药物可能是治疗高级别脑膜瘤的合理药物。与这一假设一致的是，在36例不典型间变性脑膜瘤患者中，舒尼替尼的2期试验显示6个月无进展生存率(PFS)(PFS-6)为42% ，与历史对照比较良好。酪氨酸激酶抑制剂瓦拉替尼b(vatalanib) (PTK787)也观察到类似的结果，其靶点是VEGF信号、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)和c-kit。15例不典型或间变性脑膜瘤患者接受贝伐珠单抗治疗后发现中位PFS为26周，PFS-6为43.8%。另一项回顾性研究显示如果添加细胞毒性化疗PFS-6甚至为86%，则无明显改善。在一项由贝伐珠单抗和mTOR抑制剂依维莫司组成的联合治疗的小型2期试验中也看到了类似的结果。在纵向成像分析中，贝伐珠单抗也与生长抑制和抗水肿活性相关（ growth-inhibitory and anti-edematous activity in longitudinal imaging analyses）。此前研究的其他药物包括伊马替尼、厄洛替尼和吉非替尼（ imatinib, erlotinib and gefitinib），均无相关临床活性。这些结果主要来自回顾性研究或小型前瞻性研究，可以在EORTC 1320研究的探索性分析中得到证实，其中医生的选择被纳入控制组。对照治疗包括细胞毒性化合物羟基脲、长春新碱、环磷酰胺、多比柔星以及贝伐单抗和生长抑素类似物[included the cytotoxic compounds hydroxyurea, vincristine,cyclophosphamide, doxorubicin as well as bevacizumab and somatostatin analogs]。一项非计划的事后分析证实了贝伐珠单抗(中位PFS: 6个月，PFS-6: 44.4%)相对于羟基脲(中位PFS: 2.4个月，PFS-6: 8.8%)和实验药物曲贝替丁(中位PFS: 2.4个月，PFS-6: 24.4%)的相对优势。然而，这些都是无动力的分析，需要进一步的前瞻性试验来阐明贝伐珠单抗和其他抗血管生成药物在脑膜瘤中的疗效。

频繁的基因改变和潜在的治疗意义

基于高通量具有里程碑意义的研究（high-throughput landmark studies）的数据，不同级别和肿瘤部位的脑膜瘤的遗传特征和分子发病机制已取得显著进展。关于这个主题的深入回顾，我们参考Preusser等的综述。在这里，我们总结了关于频繁改变的现有知识，并基于临床前和计划的早期临床研究结果讨论了它们作为新的全身治疗方案靶点的潜力(图1，表2)。

图1脑膜瘤全身治疗的新靶点和候选药物。

表2正在进行的脑膜瘤全身治疗临床试验的选择。

神经纤维蛋白2/Merlin(Neurofibromin 2 /Merlin)

近半数散发性脑膜瘤携带编码Merlin蛋白的肿瘤抑制基因NF2的失功能突变。相反，携带NF2种系突变的神经纤维瘤病2型患者在其一生中甚至在儿童期间发生脑膜瘤的风险显著更高。从病理角度来看，编码蛋白Merlin对生长促进磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/ AKT/mTOR通路具有抑制作用，提供了一个潜在的治疗靶点，因为该通路可能在存在NF2突变时被组成性激活。尽管此前已发表依维莫司的疗效数据，但对mTOR抑制剂vistusertib (AZD2014)也进行了研究。一项2期试验评估了vistusertib在18例WHO 2 - 3级脑膜瘤(NCT02831257)患者中的疗效，早期数据显示PFS-6有希望达到88.9%。vistusertib治疗WHO 2 - 3级脑膜瘤的另一项2期试验正在进行中(NCT03071874)。作为另一个潜在靶点，已被证明在有NF2缺失的体外脑膜瘤模型中局部粘附激酶(focal adhesion kinase，FAK)抑制发挥抗肿瘤活性。FAK抑制剂GSK2256098正在一项仍在招募的多臂2期试验(Alliance A071401, NCT02523014)中对进展性脑膜瘤患者进行评估，同时进行的还有周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（the cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor）阿贝西利（abemaciclib）、AKT抑制剂capivasertib和音猬 (the sonic hedgehog，SHH)抑制剂vismodegib。FAK抑制复发或进展性脑膜瘤的早期结果显示，WHO 1级脑膜瘤的PFS-6为83.3%，中位PFS为12.8个月，而WHO2 - 3级脑膜瘤的PFS-6为33.3%，中位PFS为3.7个月。对GSK2256098的耐受性一般良好。

肿瘤坏死因子受体相关因子7 (TRAF7)和Krupple样因子4 (KLF4)[Tumor necrosis factor receptor‑associated factor 7(TRAF7) and Krupple‑like factor 4 (KLF4]

TRAF7突变发生在约25%的脑膜瘤中，根据对300例脑膜瘤的基因组标志性研究，TRAF7突变似乎与NF2突变相互排斥。在功能上，TRAF7是一种泛素连接酶，影响多种信号通路，包括NF-κB, MAP激酶通路等，并具有生理上的促凋亡功能。同样，KLF4突变似乎只发生在NF 2完整的脑膜瘤中，并且经常与TRAF7的改变共存。生理上,编码蛋白KLF4参与干细胞的更新和分化。脑膜瘤中TRAF7和KLF4的改变都是功能丧失突变，因此不能直接靶向。因此，需要进一步研究阐明这些突变的病理影响，并确定潜在的可药物下游靶点。值得注意的是，KLF4突变的脑膜瘤对mTOR抑制剂如西罗莫司酯化物（temsirolimus）表现出更高的敏感性，凸显PI3K/AKT/mTOR通路作为脑膜瘤潜在治疗靶点的潜在作用。

AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1 (AKT1)和磷酸肌醇3激酶(PI3K)[AKT serine/threonine kinase 1 (AKT1) and phosphoinositide 3 kinase (PI3K)]

AKT1 E17K突变是一种已知的致癌性改变，在约8-13%的脑膜瘤中检测到该突变，尤其是位于颅底的脑膜瘤，31%的肿瘤显示该改变。事实上，这种特定的突变发生在一小部分乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌以及结直肠癌中，而像capivasertib这样的特定抑制剂正在研究中。在上述针对进展性NF 2突变脑膜瘤患者的多臂二期试验(NCT02523014)中，capivasertib已被纳入AKT突变脑膜瘤患者的四种试验治疗方案之一。

平滑卷曲家族受体(Smoothened, frizzle class receptor，SMO)

约5%的脑膜瘤发生SMO突变，但NF2、AKT1和KLF1未表现出改变。编码蛋白是激活音猬信号通路(SHH)的受体，该通路参与多种细胞过程，如分化和增殖。在许多实体肿瘤中，包括乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌、胆管癌（cholangiocarcinoma）、肺癌和髓母细胞瘤（medulloblastoma）中都有这种改变。此外，SHH通路参与基底细胞癌的发病机制，其特异性抑制剂维莫德吉（vismodegib）在欧洲和美国获得批准。Vismodegib正在上述多臂试验(NCT02523014)中对进展性脑膜瘤进行评估。然而，最近的一篇文章表明，在脑膜瘤的临床前模型中，SMO突变可能与SHH通路的激活无关，这可能对维莫德吉（vismodegib）在这些肿瘤中的疗效构成了挑战。

脑膜瘤作为潜在治疗靶点的表观遗传学景观?

DNA甲基组分析越来越多地被用作中枢神经系统恶性肿瘤诊断的附加工具，因为它定义了生物学上同质的亚组。在脑膜瘤中，一项基于497个样本的大型研究发现了6种不同的甲基化簇(良性1-3、中间A /B和恶性)[ six distinct methylation clusters (benign 1-3, intermediate A/B and malignant) ]，这也与性别、肿瘤位置和预后等临床因素相关。另一篇论文定义了一种与预后相关的甲基化特征，在生存期较差的肿瘤患者中，某些CpG位点显示出更高程度的甲基化。此外，一些脑膜瘤出现了编码组蛋白去甲基化酶(KDM5C, KDM6A)或参与转录相关染色质重构的蛋白质(SMARCB1, SMARCE1)的KDM5C、KDM6A、SMARCB1和SMARCE1的突变。基于这些结果，表观遗传修饰可能是一种新的治疗方法。事实上，基于DNA甲基化分析、RNA测序、全外显子组测序和拷贝数改变，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂伏立诺他（vorinostat）在具有特定分子模式的肿瘤体外模型中显示活性。此外，在NF2改变的临床前脑膜瘤模型中，HDAC抑制剂AR-42显示出一定的抗肿瘤活性。AR-42在NF2相关的前庭神经鞘瘤和脑膜瘤的1期试验中评估了这些结果，结果好坏参半，但还需要进一步的数据。在这方面，一项一期试验目前正在评估组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他（panobinostat）伴立体定向放射外科治疗在高级别脑膜瘤、复发胶质瘤和脑转移瘤患者中的疗效(NCT01324635)。

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B (CDKN2A/B)

随着WHO中枢神经系统肿瘤分类在2021年的最新更新，无论组织学分级如何，有CDKN2A/B纯合子缺失足以将脑膜瘤指定为WHO3级CNS肿瘤。此前，CDKN2A/B改变主要在间变性脑膜瘤中报道。带有CDKN2A/B纯合子缺失的脑膜瘤的特点是高复发率，独立于WHO分级、DNA甲基化级别、性别、年龄和肿瘤位置。此外，CDKN2A的杂合子丢失、突变和启动子甲基化也被发现与复发性脑膜瘤和高Ki-67指数密切相关。生理上，CDKN2A/B编码的蛋白质停止了细胞周期;因此，纯合子缺失导致细胞周期进程紊乱和不受控制的增殖。对细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6的药物抑制可能是独立于CDKN2A/B状态的高级别有丝分裂活性脑膜瘤的一种特别有前途的治疗策略。CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）, 瑞博西利（ribociclib）和阿贝西利（abemaciclib）被批准用于激素受体阳性乳腺癌联合内分泌治疗。在脑膜瘤的临床前模型中，放疗伴帕博西尼（palbociclib）显示增殖减弱，其体内肿瘤尺寸减小。然而，临床试验的数据还有待观察。目前，多臂试验NCT02523014正在评估阿贝西利（abemaciclib）在伴有CDK通路或NF2改变的复发性脑膜瘤中的疗效。此外，阿贝西利（abemaciclib）正在一项针对复发脑瘤患者的2期组织不可知试验(NCT03220646)中进行评估。

免疫调节的方法

在过去的几十年里，细胞因子干扰素α (IFN-α)被评价为脑膜瘤潜在的治疗选择。事实上，病例报告和小型临床试验都表明IFN-α具有抗肿瘤活性。IFN-α可能具有抗增殖活性，但也有抗血管生成和免疫调节特性的假设。然而，另一组回顾性病例未能显示在高级别脑膜瘤中有临床意义的疗效。

免疫检查点抑制剂(ICI)已经彻底改变了实体瘤的治疗，因为在各种组织学的转移性疾病中可以观察到持久的反应，而这些转移性疾病之前的预后很差。靶向程序性死亡受体(配体)1 (PD-1/PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)轴的ICI广泛应用于实体恶性肿瘤，如黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等。尽管ICI在无症状的脑转移瘤患者中表现出活性，但临床试验未能显示在初诊和复发的原发性中枢神经系统恶性肿瘤(如胶质母细胞瘤)中有总体益处。

PD-L1的表达经常被用作预测对ICI反应的生物标志物。然而，以往关于PD-L1在脑膜瘤中的表达的研究存在矛盾。在约 5 至>80%的脑膜肿瘤发现有膜性PD-L1表达，在级别较高的肿瘤中表达较高，主要在肿瘤微环境中的髓样细胞上（on myeloid cells）表达。在间变性脑膜瘤中，FOXP3 +浸润的淋巴细胞密度升高，提示调节性T细胞在高等级脑膜瘤中特别的免疫抑制微环境中起主要作用。在临床试验方面，最近发表了一项评估派姆单抗（pembrolizumab）治疗复发或进展的WHO2级和3级脑膜瘤的2期试验结果，表明该试验达到了主要终点。PFS-6达到48%，而中位PFS为7.6个月，在数据库锁定时，25名患者中有10名仍然活着。此外，在转移性或颅外疾病中也观察到临床反应。生物标志物研究也包括在内，观察到临床获益与PD-L1表达和磁共振成像评估的表观扩散系数(ADC)的相关性趋势。需要进一步的前瞻性研究来验证这些结果，并确定可预测的生物标志物，以便合理选择可能受益于ICI的脑膜瘤患者。ICI在脑膜肿瘤中的其他试验正在进行中。两项NCI赞助的2期试验旨在评估纳武单抗（nivolumab） ±伊匹单抗（ipilimumab）伴立体定向放射外科或外放射治疗复发的WHO 2 - 3级脑膜瘤的疗效(NCT03604978, NCT02648997)。另一项研究正在评估纳武单抗（nivolumab）单独治疗复发的罕见中枢神经系统恶性肿瘤，包括WHO 2 - 3级脑膜瘤、室管膜瘤、松果体区肿瘤、髓母细胞瘤和脉络膜丛肿瘤（WHO grade 2–3 meningioma, ependymoma, pineal region tumors, medulloblastoma, and choroid plexus tumors ）(NCT03173950)。类似的试验正在评估ICIs 派姆单抗（pembrolizumab） (NCT04659811, NCT03279692, NCT03016091)和 阿维单抗（avelumab）(NCT03267836)。

此外，髓样细胞成分（the myeloid cell compartment）越来越被认为是一个新兴的治疗靶点，因为与肿瘤相关的髓样细胞通过分泌生长促进因子来刺激肿瘤生长。因此，抑制趋化信号是一种有趣的治疗策略，这种趋化信号负责将髓样细胞招募到肿瘤微环境中，特别是在脑膜瘤等肿瘤中，髓样细胞大量浸润阻碍了抗肿瘤免疫反应。其中一个信号是集落刺激因子1 (the colony-stimulating factor 1，CSF-1)轴。事实上，Yeung等人最近的一项研究表明，脑膜瘤微环境中巨噬细胞上CSF-1受体的高表达，在小鼠模型中，以该信号通路为靶点的单克隆抗体治疗可降低脑膜瘤的生长。

结论与未来展望

复发性脑膜瘤不适合局部治疗，如手术或放疗，仍然是一个治疗挑战。尽管在这些情况下经常考虑全身治疗，但由于对照试验很少，关于高级别脑膜瘤结果的历史基准数据有限，因此总体上缺乏使用全身治疗的证据。传统的细胞毒性药物通常无效。然而，临床前数据显示抗代谢物吉西他滨（gemcitabine）具有抗肿瘤活性，但尚待进行临床试验。抗血管生成疗法，如多酪氨酸激酶抑制剂或靶向VEGF轴的抗体，在小型二期试验和回顾性病例系列中显示了有希望的结果。然而，迫切需要前瞻性对照试验来验证这些积极的发现。此外，通过高通量标志性研究对胶质瘤(表观)遗传图谱的阐明，揭示了目前正在研究的进一步潜在治疗靶点。最近的基因组研究已经确定了新的潜在靶点，正在进行的国家研究中进行评估。包括ICI（免疫检查点抑制剂）在内的免疫治疗方法也正在进行评估，早期结果显示在一部分患者中具有很好的活性。