目的:

本研究评价伽玛刀放射外科(GKRS)在垂体转移瘤治疗中的作用和疗效。

垂体是一种相对罕见的全身肿瘤扩散部位。垂体转移瘤占所有颅内转移瘤的0.4%。随着成像技术的进步和与改进的系统性靶向和免疫疗法相关的长期生存率的增加，临床医生越来越多地遇到这种不常见的实体。

虽然各种类型的癌细胞都可以转移到垂体，但肺癌(36.8%)和乳腺癌(22.9%)占垂体转移的主要原发部位。垂体转移瘤患者通常表现为尿崩症(DI)，因为其通常累及垂体柄和垂体后叶。随着垂体转移的进展，患者会经历进行性垂体激素缺乏、压迫视神经通路、复视或三叉神经感觉缺失，这与肿瘤延伸到海绵窦有关。

伽玛刀放射外科(GKRS)是一种安全有效的微创治疗颅内转移瘤的策略。在这份报告中，我们介绍了我们十年来在立体定向放射外科治疗中作为辅助内镜下肿瘤切除术治疗的经验。这项研究评估了患者的生存、肿瘤控制、激素反应、视力结果和放射副反应(AREs)的风险。我们还概述了所建议的垂体转移瘤患者的管理策略。

方法:

系统回顾2010-2020年10年间在匹兹堡大学医学中心接受GKRS治疗的脑转移瘤患者的记录。结局指标包括患者生存期、肿瘤控制率、垂体激素结局、视力结局、放射副反应(AREs)和是否需要辅助治疗。

详细的GKRS计划和治疗方案

在以往文献中有报道[10-12]。简而言之, 每位患者均采用局麻下安装Leksell立体定向头架。双剂量钆对比剂(钆喷酸二甲葡胺[gadopentetate dimeglumine]469 mg/ Ml, 0.2 Ml /kg)在执行高分辨率3T T1加权脑部磁共振成像(MRI)序列(1.5 mm层厚)用于肿瘤定位前给药。过鞍区薄层 (1毫米 轴位快速自旋回波T2加权图像)也与T1加权MRI序列共同配准，以勾画肿瘤和邻近的颅神经，特别是视神经和视交叉。GKRS计划已经由神经外科医生，放射肿瘤科医生， 和医疗物理师制定 。采用逐例分析的阻挡技术，控制照射视觉器官的辐射剂量的下降。对于每一个垂体转移患者，在治疗当天在高清晰度磁共振成像上勾画肿瘤，视交叉，视神经，脑干轮廓（the tumor, optic chiasm, optic nerves, and the brainstem were contoured on the high-defnition MRI on the treatment day）。计算视觉器官受照的最大辐射剂量以优化剂量输送和增加所需的堵挡。根据治疗时可用的机器型号，使用(Elekta, AB)Perfexion型或使用ICON 型伽玛刀 （Maximum radiation dose received in optic apparatus was calculated in order to optimize dose delivery and additional needed blockage. Either the Gamma Knife Perfexion or ICON (Elekta, AB) was used depending on the model available at the time of treatment）。

在本系列中，共对120例转移性肿瘤进行了GKRS治疗。放射外科治疗剂量处方考虑了多种因素，包括原发肿瘤的组织病理学、肿瘤体积、既往放疗史或立体定向放射手术史以及肿瘤与视觉器官的接近程度。计划的原则是用较高的剂量最大化肿瘤覆盖率以达到最大的肿瘤控制。为了确保视觉器官受照的最大点剂量低于12 Gy，需要使用阻挡技术。

垂体转移瘤体积中位为0.78 cc(范围0.04 - -6.42 cc)。GKRS治疗的中位累积颅内肿瘤体积为3.98 cc(范围0.42 - -19.65 cc)。GKRS中位边缘剂量为13 Gy(范围8-16 Gy)。视觉器官受照的最大中位点剂量为10.2 Gy(范围1.3-13.8 Gy，表1)。3例患者肿瘤转移到海绵窦(图1)，3例患者肿瘤延伸到第三脑室。肿瘤扩散到第三脑室。

表1 18例垂体转移瘤患者的临床特征、治疗资料和预后。

图1接受GKRS治疗侵袭右侧海绵窦的垂体转移瘤患者的T1加权轴位(A)、冠状位(B)和矢状位(C) MR成像。箭头表示肿瘤(黄色)，视交叉(品红)和右侧视神经(青色)。

结果:

垂体转移瘤18例(男性8例;中位年龄65.5岁)有足够的临床随访分析。最常见的原发癌症为非小细胞肺癌(n = 6)和乳腺癌(n = 4)。患者表现为头痛(n = 9)和视力困难(n = 6)。1例患者在GKRS治疗前接受了切除术。中位肿瘤体积为0.78 cc (0.04-6.42 cc)。GKRS治疗后的中位总生存期为6.5个月(范围0.5-58个月)。GKRS治疗后3个月、6个月和12个月的总体生存率分别为72.2%、50.0%和38.9%。肿瘤控制率为94.4%。1例患者病情进一步恶化，需要增加GKRS治疗。所有患者在GKRS治疗后均未发生AREs。

图2 GKRS治疗垂体转移瘤患者Kaplan-Meier生存曲线。A GKRS后的中位总体生存期为6.5个月。GKRS治疗后3、6、12月总体生存率分别为72.2%、50.0%和为38.9%。B初诊原发疾病后中位生存期为62个月，1、3、5年生存期分别为77.8%、50.0%、33.3%。C垂体转移的局部肿瘤控制率为94.4%， 1例患者肿瘤进展，需要重复提高GKRS。

图3 A, B一位64岁女性，低分化非小细胞肺癌转移至垂体，接受GKRS治疗转移瘤。肿瘤体积1.28 cc, GKRS边缘剂量13 Gy。她在GKRS治疗后6个月，肿瘤保持稳定。C, D:一名68岁男性前列腺癌患者，仅有一处垂体转移灶，接受GKRS治疗，边缘剂量为14 Gy。肿瘤体积为1.32 cc，初始GKRS后6个月肿瘤在腺体下缘复发。复发的肿瘤再接受边缘剂量为14Gy的重复GKRS治疗。

图4垂体转移瘤的治疗策略。

Pit met:垂体转移瘤;Pre-op：术前准备:;GKRS:伽玛刀放射外科治疗;EEA:内镜经鼻入路;mets:转移; F / U:随访;WBRT,全脑放疗。*当转移瘤数目超过GKRS适用的转移瘤数目的机构标准时，也可以考虑WBRT。

表2既往报告的垂体转移瘤的医院病例系列或多中心研究。

讨论：

在临床上垂体转移瘤很罕见，但在癌症解剖系列中更常见。大多数垂体转移瘤患者无症状，只有10%的患者出现神经或内分泌症状。先前的研究已经一致报道的垂体转移瘤的发生率为0.4%，最常见的原发性恶性肿瘤转移到垂体是肺癌和乳腺癌。根据文献，我们报道的发生率为0.49%，发现肺癌8例（非小细胞肺癌[6例];小细胞肺癌[2例])，其次是乳腺癌(4例)、前列腺癌(2例)和肾细胞癌(2例)，是最常见转移到垂体的原发性恶性肿瘤。

在垂体转移瘤患者中，视力改变、眼肌麻痹和内分泌病变并不少见。Habu等报告27%的患者出现DI（尿崩症），而视觉障碍、头痛和复视分别为30.3%、20.0%和17.4%。由于血供的模式，垂体转移瘤往往累及垂体后叶，因此以DI（尿崩症）形式表现的垂体后叶功能障碍很常见。Schill等在其71%的垂体转移瘤患者中显示了低皮质醇血症。在我们的系列中，14例患者在GKRS前有不同程度的垂体功能减退，其中6例为DI, 11例为甲状腺功能减退，7例为肾上腺功能不足。GKRSzl 后所有患者垂体功能稳定，接受适当的激素替代治疗，2例患者在GKRS后发生甲状腺功能减退，需要服用左旋甲状腺素治疗。

我们的6例患者出现了视觉改变。对垂体转移瘤使用中位边缘剂量13Gy(8-16Gy)，并使用专门的阻挡技术，以减少视觉器官受照的辐射剂量(视觉器官中受照的中位最大剂量为10.2 Gy)， 6例患者中有4例在GKRS治疗后视力有所改善。同样，在垂体转移瘤侵袭海绵窦继发眼球瘫痪的3例患者中，2例颅神经麻痹消退。

因为垂体转移往往在原发疾病进展到晚期时才被发现，垂体转移瘤患者通常预后较差。垂体转移患者报道的中位生存期在8到12个月之间。大多数垂体转移瘤患者在肿瘤大小明显进展到引起症状时才出现临床表现，且常伴有全身或其他颅内转移，这是文献报道的预后较差的原因。患者的特征、原发疾病的性质、诊断时的疾病分期以及原发肿瘤的组织病理学，都在决定患者预后方面发挥着重要作用。在最近的一次系统综述中，包括657例垂体转移患者中，肺癌转移患者(31%的队列)生存时间较短(9个月)，而乳腺癌患者(26%的队列)生存时间为22个月，肾细胞癌患者(8%的队列)生存时间为30个月。Javanbakht等报道垂体转移瘤诊断后的平均生存期为13.6个月。由于垂体转移瘤的罕见性和每个病例系列的样本量小，报告的垂体转移瘤诊断后总生存率存在差异，未来有必要对垂体转移瘤进行大规模的多中心研究。

在该病例系列中，GKRS治疗垂体转移瘤后的中位总体生存期为6.5个月。与常规放疗相比，GKRS在垂体转移瘤的治疗中具有较高的安全性和有效性。在文献报道的216例垂体转移瘤中，只有4个医院病例系列描述了GKRS在垂体转移瘤管理中的作用(表2)。Kano等报道18例接受GKRS治疗的垂体转移瘤患者后的中位总生存期为5.2个月，在6个月和12个月垂体转移瘤控制率分别为100%和66.7%。对于中位体积为3.5 cc的垂体转移瘤，中位处方剂量为13 Gy。作者还发现年龄是垂体转移瘤患者生存的一个重要预测因素。在另一个系列的7名接受GKRS治疗垂体转移瘤的患者中，Iwai等报道了在GKRS治疗后12个月肿瘤控制率为100%的11.5个月平均生存期。垂体转移瘤的中位剂量为11.9 Gy，中位体积为4.0 cc。在接受Cyber Knife立体定向放射外科治疗的7例垂体转移患者中，Chon等报道了GKRS后的中位总生存期为14个月，GKRS后12个月垂体转移瘤控制率为100%。值得注意的是，他们系列中的所有7例患者均出现GKRS治疗前DI，所有患者的DI症状均有所改善。最近,Benjamin等报道一系列使用GKRS治疗鞍区/鞍上转移瘤的5例患者，GKRS的中位数剂量为12 Gy，其中位肿瘤体积为1.897 cc。有趣的是，作者介绍了一名患者继发于15.99 cc的子宫内膜癌垂体转移瘤的双颞区视觉缺损。在1周的治疗过程中，肿瘤以18Gy的剂量分为三次分割，以最大限度地保护视觉器官。GKRS治疗后10个月，肿瘤消退，患者保留完整的视野。在我们的研究系列中，中位垂体转移瘤的剂量为13 Gy，垂体转移瘤体积为0.78 cc。GKRS治疗后的中位总生存期为6.5个月，垂体转移瘤的局部肿瘤控制率为94.4%(图2)。

在我们的研究中，没有患者出现与垂体转移瘤治疗相关的AREs。与现有文献相比，我们的临床结果显示GKRS治疗后局部肿瘤控制良好，生存率相当，尽管垂体转移体积略小。

随着近年来免疫治疗的进步和由于常规监测而早期发现颅内转移瘤，目前垂体转移瘤的标准治疗范式包括手术和/或立体定向放射外科结合辅助化疗和/或免疫治疗。虽然手术治疗垂体转移瘤患者可有效缓解肿块占位效应，但术后发生垂体功能障碍的风险仍然很高。

Zoli等报道了一系列的15例有症状的垂体转移瘤(7例伴有DI, 14例伴有视力障碍，以及11例垂体前叶功能紊乱者)；作者表明，虽然手术成功地改善了14例中的12例的视力结果，但所有11例的内分泌功能没有改变。虽然手术切除对于具有肿块占位效应的大型肿瘤仍然至关重要，但微创GKRS为无症状的小垂体转移瘤患者提供了一种可接受的首选或辅助方式。GKRS垂体转移灶的目的是最大限度地控制肿瘤，同时保留现有的视觉和内分泌功能。

到目前为止，垂体转移瘤的治疗还没有确定的策略。在这里，我们对这些患者提出了一种系统化的治疗策略(图4)。该策略应考虑垂体转移瘤的肿瘤大小、患者原发病状况以及患者的症状是否由垂体转移瘤引起等因素。对于有明显继发于肿块占位效应症状的患者，如视力障碍，肿瘤切除可立即提供视神经减压术，特别是在肿瘤快速进展与瘤内出血相关的情况下。在最初切除之后,GKRS必须在48小时内到达肿瘤瘤床以降低复发风险。对于体积较小或偶然发现的肿瘤，应考虑将GKRS作为主要治疗策略，以降低进一步视力丧失和迟发性内分泌功能障碍的风险。垂体转移瘤的边缘剂量应取决于原发肿瘤的组织学、肿瘤大小和垂体转移与邻近神经血管结构的相对位置。在GKRS计划期间，如果可能，应尽一切努力使肿瘤百分比剂量覆盖最大化，同时保护视觉器官。应采用阻挡技术，以保护附近的视觉器官。视神经、视交叉和垂体柄的最大点剂量为10-12Gy，未接受过脑部放射治疗的患者视神经病变的风险较低。也可以通过保持>80%的肿瘤体积受照18-20Gy，同时对肿瘤背侧剂量不足，来限制对视交叉的剂量照射（ It is also possible to restrict dose delivery to the optic chiasm by underdosing the dorsal aspect of the tumor while keeping>80% of the tumor volume at 18–20 Gy. ）。在我们的研究系列中，中位GKRS边缘剂量的数13 Gy(范围8-16 Gy)，而视觉器官接受照的最大中位点剂量为10.2 Gy(范围1.3-13.8 Gy)。

当病人出现粟粒性疾病或癌性脑膜炎（miliary disease or carcinomatous meningitis）时，应考虑全脑放射疗。当发现垂体转移灶复发和/或新的脑转移灶时，应考虑再次行GKRS。在我们医院，垂体转移瘤复发/进展的重复立体定向放射外科通常考虑较低的处方边缘剂量或分割，以尽量减少局部失效的风险，同时考虑到先前对视觉器官的辐射暴露。虽然，这可能会增加视觉器官的风险或AREs（放射副反应）的风险，但我们发现，与WBRT相比，这种策略更安全、更有效。

结论:

GKRS是垂体转移瘤多学科治疗的有效方法。这种微创策略具有最佳的肿瘤控制率和对邻近视神经或神经血管结构的低风险。

在这项研究中，我们证明了使用GKRS治疗垂体转移瘤的微创治疗策略的安全性和有效性。在大多数没有急性视力丧失的患者中，初级立体定向放射外科对肿瘤控制、内分泌和视力保护有很高的可能性。对有迅速恶化的视神经病变需要紧急经蝶窦切除的患者中，切除后早期辅助GKRS是安全的，并降低了肿瘤进展/复发的风险。虽然本研究受限于回顾性和单中心性质和小样本量，因此未来的多中心研究有必要划定最佳边缘剂量，并为这种罕见实体的管理建立共识。