IG4相关性垂体炎一例（邵逸夫医院神经外科病例系列二）---浙二神外周刊（第372期） - 脑医汇 - 神外资讯

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提示

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前言

邵逸夫医院神经外科自开科以来，在医院的整体规划和引领下，经30年励精图治，实现了高起点、大跨越的快速发展。科室以“微创精准”为主导，以建设技术先进、专业齐全的微创精准神经外科为发展目标，将微创技术和精准理念全面应用于神经外科各个领域。科室现已建成专业化、年轻化的人才梯队：包括主任医师6人，副主任医师5人，主治医师9人，住院医师8人。其中具备博士学位者6人。另外配备专业护理人员45人，技术人员1人。科室还装配了多项先进的硬件设备如高清晰度显微镜、神经导航系统、立体定向仪、双C 3D数字减影血管造影仪（DSA）、神经内镜、颅内压监护仪等。目前我们在邵逸夫医院所有院区均开设了神经外科门诊及病区。并进一步设立了多个亚专科方向和技术中心，主要包括：脑脊液循环障碍疾病外科、功能神经外科、颅底神经外科、内镜神经外科、胶质瘤诊治中心、脑血管病与神经介入中心、脊柱脊髓及周围神经疾病中心、颅脑外伤及先天畸形诊治中心。在此基础上，我院神经外科现已达到年门诊量20000余人次；年手术量超3000台，其中神经介入治疗性手术约300台。在全面开展颅脑脊髓损伤、肿瘤、脑血管病等神经外科常见病、多发病诊疗工作的基础之上，我们在脑积水的综合诊治、神经内镜微创手术、帕金森病的DBS治疗、脑胶质瘤的综合诊治等方面形成了自己的特色和优势。此外，科室累计在国内外高水平杂志上发表学术论文百余篇，获得国家级、省部级等各级各类研究课题数十项，学术水平在省内外具有一定的影响力。从371期开始我们系列介绍邵逸夫医院神经外科病例，与同道共享。请大家批评指正。

病史简介

患者，男性，41岁，因“头痛伴双侧上睑水肿20余天”入院。

患者20余天前无明显诱因下出现右侧颞枕部阵发性头痛不适，程度不剧可忍，持续数小时后可自行缓解，伴双侧上睑水肿。后上述症状反复发作，并出现左眼视物模糊、口齿不清、吞咽呛咳等不适，遂至当地医院行垂体MRI增强提示“鞍区占位，考虑垂体大腺瘤”。患者为求进一步诊治前来我院。

既往史无殊。

专科检查：神清，精神可，交流对答切题。双侧瞳孔等大等圆3mm，对光反射灵敏。左眼视力粗测减退，右眼视力正常，伸舌右偏，双侧额纹、鼻唇沟、口角对称，左侧咽反射消失，饮水试验轻度呛咳。余查体阴性。

诊治经过

入院后予以完善垂体MRI增强（图1）

图1.垂体MRI增强：蝶鞍内见一29mm*22mm*16mm等T1等T2软组织影，增强后明显强化，垂体柄显示不清，向上偏移。鞍底稍下陷，肿块向上突破鞍隔，视交叉受压改变；肿块略包绕右侧颈内动脉。筛窦、蝶窦及额窦腔内见长T2信号。

检查结论：垂体大腺瘤首先考虑。

实验室检查（表1）：

如表1所示：患者实验室检查提示广泛的垂体前叶功能不全，累及肾上腺皮质轴、甲状腺轴、性腺轴。

患者存在左侧视力下降，予以眼科会诊，会诊结果：

查体：右眼视力0.8，矫正无殊，左眼视力0.6+，-0.25DS=0.9，双眼屈光间质尚清，瞳孔对光可，常瞳见视盘界清色可，C/D 0.45/0.3。辅检：视盘OCT未见明显异常。视野：左眼颞侧及颞下方，右眼颞侧及颞上方弧形视野缺损。提示鞍区占位累及视交叉（图2）。

图2

康复医学科会诊评估吞咽功能示洼田饮水试验2级。左侧舌咽、迷走、舌下神经累及可能，遂予神经内科会诊，并完善颅底MRI增强、头颅CTA检查，并耳鼻咽喉科完善视频喉内镜检查均未见明确定性依据。

期间考虑患者垂体功能不全，予以氢化可的松20mg每日8:00/16:00口服治疗5天后患者吞咽呛咳、伸舌无力并右偏等症状明显改善，头痛完全缓解。

综合以上，考虑患者鞍区占位，累及视交叉，肿瘤不能排除，患者合并垂体功能不全，与患者家属沟通后行手术治疗。

术中以右侧翼点入路，探查鞍区见一约3.0×2.0×2.0cm大小占位组织，色灰红，有包膜，质韧，血供一般，视交叉及周围组织受压、移位，未见明显垂体柄组织。分块切除部分肿瘤送检术中冰冻，提示“（鞍区）未见明确垂体，见片状小圆细胞，伴组织烧灼，性质无法确定，待常规及免疫组化”，与患者家属沟通后取部分肿瘤组织送检常规病理。

患者术后出现尿崩，考虑患者术前垂体功能不全，术后予以氢化可的松琥珀酸钠针0.1g静脉滴注8小时一次激素替代，去氨加压素片口服+垂体后叶素皮下注射控制尿量，逐步调整药物。

期间患者病理免疫组化提示炎症细胞浸润，IgG4(+)。予以进一步完善血IgG4，示1.58g/L。

病理结果

图3. HE提示炎症细胞浸润；CD3（部分+）；CD20（部分+）；IgG（+）；IgG4（+，>50/HPF）；S-100（散在+）

余免疫组化：CD1a（-）、CD68/KP-1（+）、Kappa ISH（未见轻链限制）、Lambda ISH（未见轻链限制）、NF（示神经组织）、CAM5.2（-）、GFAP（示胶质）；网染（GO）（示网状纤维）、PAS（-）、PASM（-）等结果未予图示。

病理诊断：（鞍区）多量淋巴细胞浆细胞，伴中性粒细胞及组织细胞，IgG4相关性疾病不能除外。

结合患者病史及相关检查，与病理科、风湿免疫科讨论后，考虑患者符合IgG4相关性疾病，诊断为IgG4相关性垂体炎。经糖皮质激素治疗3周后，患者尿崩等症状改善，带药出院，门诊随访。

讨论

IgG4垂体炎（IgG4Hy）是一种新发现的垂体炎原因之一，也被描述为浆细胞性垂体炎。IgG4Hy通常是IgG4相关性疾病（IgG4RD）的一部分，不同文献统计约占IgG4RD的0.8-5%，但也有许多仅累及垂体的病例报道^[1]。

IgG4RD是一种多器官免疫介导的疾病，可模拟许多恶性、感染性和炎症性疾病。直到21世纪初，它才被作为一种新的临床概念出现，将几种看似无关的疾病统一起来。其中自身免疫性胰腺炎是最早被认为与IgG4相关的疾病，并揭开了后续IgG4RD的神秘面纱。经过近20年的研究已经发现，IgG4RD几乎可以涉及任何器官，该疾病在胰腺、胆管系统、唾液腺、眶周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤中的临床、放射学和组织病理学特征均已被分类。IgG4RD的诊断关键是组织病理学，其特征是由IgG4（+）淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎（图4）^[2-3]。

图4. （A）受纤维炎症过程影响的下颌下腺；炎性细胞浸润主要由淋巴细胞和浆细胞组成，整个组织可见明显的纤维化旋涡。（B）IgG4相关硬化性胆管炎患者的胆管硬化区域有明显的席纹状纤维化。（C）在闭塞性静脉炎中，闭塞的静脉在未闭动脉旁边形成一个炎性结节（箭头）。（D）Van Gieson染色（用于弹性蛋白）显示闭塞性静脉炎（箭头）；邻近动脉完好无损。（E）IgG4免疫组化染色显示泪腺活检样本中有许多IgG4（+）浆细胞；（F）IgG染色切片显示IgG4与IgG阳性浆细胞的比例在80%以上。（G）IgG4相关硬化性胆管炎胆管横断显示弥漫性管壁增厚。（H）IgG4相关自身免疫性胰腺炎患者的胰头形成一个边界清楚的结节（箭头）；背景胰腺无异常。

第一例临床诊断的IgG4Hy报道于2004年^[4]，最早的病理诊断IgG4Hy报道于2007年^[5]。但直至今天，IgG4Hy的诊断标准尚待指南统一，目前较为广泛接受的诊断标准为2011年由约翰霍普金斯大学医学院Leporati等人提出的5项诊断标准（图5）^[6]。

图5：IgG4相关性垂体炎诊断依据：

1.垂体组织病理学：垂体单核细胞浸润，富含淋巴细胞和浆细胞，每个高倍视野有10个以上IgG4阳性细胞；

2.垂体MRI：鞍区和/或垂体柄增厚；

3.活检证实受累于其他器官：与其他器官中IgG4阳性病变的关联；

4.血清学：血清IgG4升高（>140mg/dl）；

5.对糖皮质激素的反应：使用类固醇后垂体肿块缩小并改善症状。

当满足以下任何一项时，即可确定IgG4相关垂体炎的诊断：

标准1；标准2+3；标准2+4+5。

到目前为止，已有超过100例的IgG4Hy的病例报道，但流行病学仍需更大样本量的研究。Amirbaigloo等人搜集了自2004年起至2021年发表的共115例符合IgG4Hy诊断的病例数据，是目前为止研究IgG4Hy病例较为全面的综述分析^[7]。文中统计发现与其他的原发性垂体炎不同，IgG4Hy患者中似乎男性的比例更高，但在单独累及垂体的IgG4相关性疾病中，女性发病率更高。患者年龄分布广泛（14-87岁）。文中统计分析了115例IgG4Hy的临床表现特点，其中主要包括鞍区占位效应（头痛、视野缺损）；垂体前叶功能不全；垂体后叶功能不全（尿崩）；影像学表现（垂体后叶亮点消失、垂体柄增厚、垂体和漏斗部扩大）；血清IgG4水平；是否累及其他器官等（表2）。

表2：115例IgG4Hy的临床表现特点

IgG4Hy的治疗是依据IgG4相关性胰腺炎的治疗演变而来，在HAMANO对于IgG4RD里程碑式的研究中，不仅发现了血清IgG4这一特征，也为后续的治疗方案提供了借鉴，该研究中推荐泼尼松龙40mg qd，4周后每周减量5mg，减药过程持续7周^[8]。经过后续的研究和试验，目前较为推荐的糖皮质激素用量为泼尼松龙0.5-1mg/kg/d，维持2-4周后根据临床反应逐步减量，一般每1-2周减少5mg/d。此外，考虑到IgG4Hy是一种自身免疫相关的疾病，也有使用免疫抑制剂，例如利妥昔单抗治疗的报道，并取得了一定的疗效^[1,2,7]。

通过糖皮质激素的治疗，IgG4Hy的影像学改善往往比较明显，许多情况下与占位效应有关的症状能够得到改善，例如头痛、视力影响；垂体前叶功能不全的患者中，少部分得到永久治愈，大部分患者仅部分改善，或后续症状反复需要长期的激素替代治疗；而在尿崩的患者中，只有极少数患者症状得到改善^[7]。

回到我们的病例，该患者垂体MRI提示鞍区占位，血清IgG4 158mg/dl，糖皮质激素治疗后症状改善（未通过MRI评估占位是否缩小），病理示多量淋巴细胞浆细胞，伴中性粒细胞及组织细胞浸润，IgG4（+，>50/HPF），符合Leporati诊断标准1、2、4、5，IgG4Hy诊断明确。

此外，患者吞咽呛咳、伸舌无力等症状虽然经糖皮质激素治疗后改善，但临床难以定性。值得一提的是，也存在累及除II以外的颅神经IgG4RD报道，例如Wick CC等人报道的一例累及VI、VII颅神经的IgG4RD病例^[9]，考虑到早期范围较局限的炎症病变难以被影像学发现，这提示该患者可能存在潜在的后组颅神经IgG4早期累及，需要后续密切的随访观察。

参考文献

1.Gubbi S, Hannah-Shmouni F, Verbalis JG, Koch CA. Hypophysitis: An update on the novel forms, diagnosis and management of disorders of pituitary inflammation. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019 Dec;33(6):101371.

2.Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet. 2015 Apr 11;385(9976):1460-71.

3.Mahajan VS, Mattoo H, Deshpande V, Pillai SS, Stone JH. IgG4-related disease. Annu Rev Pathol. 2014;9:315-47. doi: 10.1146/annurev-pathol-012513-104708. Epub 2013 Oct 2. PMID: 24111912.

4.van der Vliet HJ, Perenboom RM. Multiple pseudotumors in IgG4-associated multifocal systemic fibrosis. Ann Intern Med. 2004 Dec 7;141(11):896-7.

5.Wong S, Lam WY, Wong WK, Lee KC. Hypophysitis presented as inflammatory pseudotumor in immunoglobulin G4-related systemic disease. Hum Pathol. 2007 Nov;38(11):1720-3.

6.Leporati P, Landek-Salgado MA, Lupi I, Chiovato L, Caturegli P. IgG4-related hypophysitis: a new addition to the hypophysitis spectrum. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):1971-80.

7.Amirbaigloo A, Esfahanian F, Mouodi M, Rakhshani N, Zeinalizadeh M. IgG4-related hypophysitis. Endocrine. 2021 Aug;73(2):270-291.

8.Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N, Akamatsu T, Fukushima M, Nikaido T, Nakayama K, Usuda N, Kiyosawa K. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001 Mar 8;344(10):732-8.

9.Wick CC, Zachariah J, Manjila S, Brown WC, Malla P, Katirji B, Cohen M, Megerian CA. IgG4-related disease causing facial nerve and optic nerve palsies: Case report and literature review. Am J Otolaryngol. 2016 Nov-Dec;37(6):567-571.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经外科卞超逸医师整理，马力主任医师和王义荣主任医师审校，张建民主任终审）

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