供稿 | 潘瑞远 军事医学科学研究院
排版 | AiBrain 编辑团队
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以进行性认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病，其发病率随年龄增加逐渐上升。
随着全球人口老龄化的日益加剧，AD患者数量不断上升，据统计，目前罹患AD的人数超过4000万人，到2050年，全世界的AD患者数预计将超过1亿。据不完全统计，中国目前的AD患者大约有900万，到2030年预计达到2000万，庞大的患者数量将会给患者及其家庭乃至整个社会带来巨大的压力和负担 (Jia et al., 2018; Jia et al., 2020)。
然而到目前为止，临床上缺乏对AD有效的治疗药物或手段，其发病机制尚需进一步探究。
小胶质细胞是一类驻留在大脑中的免疫细胞，参与神经元突触的修剪、髓鞘的形成、细胞碎片及错误折叠蛋白的清除等一系列生物过程，与大脑发育、脑生理功能维持以及各种脑疾病的发生发展密切相关。
越来越多的研究表明，小胶质细胞及其介导的神经炎症在AD的发生发展过程中发挥至关重要的作用 (Pascoal et al., 2021)，其中，代谢紊乱可能是导致小胶质细胞功能紊乱和神经炎症的重要原因 (Baik et al., 2019; Xiang et al., 2021)。
军事医学研究院脑科学研究中心袁增强课题组2019年在Science Advances杂志发文揭示天然黄酮类小分子—芦丁钠可特异性改善小胶质细胞的能量代谢，增强小胶质细胞吞噬清除β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）的功能，减轻神经炎症反应，从而延缓AD的病理进程 (Pan et al., 2019)，提示小胶质细胞代谢紊乱可能是驱动AD发生发展的重要因素，但什么机制导致小胶质细胞的代谢紊乱目前尚不清楚。
AiBrain神经科学新媒体联合袁增强教授课题组，以Video abstract的形式展示袁增强教授近三年课题组在阿尔兹海默病研究领域的进展。
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2022年3月17日，军事医学研究院袁增强教授课题组与北京大学孙露洋教授课题组合作在Cell Metabolism杂志发表题为“Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer’s disease”的研究成果，揭示小胶质细胞糖代谢异常形成的“糖酵解-组蛋白乳酸化-PKM2”正反馈环路能够导致小胶质细胞稳态失衡和神经炎症的发生，进而促进AD发生发展的表观遗传调控机制。
研究人员首先从AD临床脑标本和模型小鼠脑组织出发，发现乳酸水平和组蛋白乳酸化修饰在AD标本中显著升高，其中以组蛋白H4第12位赖氨酸残基上的乳酸化（H4K12la）最为显著。
通过多色免疫荧光染色，研究人员发现H4K12la主要在Aβ斑块周围的小胶质细胞中显著升高。继而利用脑组织不同类型神经细胞分选技术结合蛋白免疫印迹和CUT&Tag等基因组学方法，发现H4K12la在AD小胶质细胞糖酵解相关基因（如Pkm和 Ldha）的启动子区显著富集，并激活这些基因的转录，促进小胶质细胞的糖酵解活性，由此形成正反馈调控环路。
随后研究人员在AD模型小鼠（5XFAD）的小胶质细胞中特异性敲除Pkm2或者注射PKM2的抑制剂紫草素，均可阻断“糖酵解-组蛋白乳酸化-PKM2”的恶性循环，恢复小胶质细胞的功能稳态，减轻神经炎症反应，减少Aβ斑块沉积，进而改善AD小鼠的学习认知能力。
该研究揭示了AD发生发展中小胶质细胞糖代谢重塑的表观遗传调控机制，阐明代谢紊乱是神经炎症和AD早期发生的驱动事件，为AD的早期干预提供了新视角和新靶点。
图1. 图文摘要示意图（Graphical abstract）
军事医学研究院袁增强教授和北京大学孙露洋教授为该工作的共同通讯作者，军事医学研究院博士后潘瑞远博士和北京大学博士后何林博士为共同第一作者。该研究得到北京协和脑库和凯斯西储大学（Case Western Reserve University）脑库的支持，受到国家自然基金委重点项目、科技部重点研发计划、北京市重点专项、总后创新工程重点项目和中国博士后科学基金项目等资助。
参考文献
Baik, S.H., Kang, S., Lee, W., Choi, H., Chung, S., Kim, J.I., and Mook-Jung, I. (2019). A Breakdown in Metabolic Reprogramming Causes Microglia Dysfunction in Alzheimer's Disease. Cell Metab 30, 493-507.e496.
Jia, J., Wei, C., Chen, S., Li, F., Tang, Y., Qin, W., Zhao, L., Jin, H., Xu, H., Wang, F., et al. (2018). The cost of Alzheimer's disease in China and re-estimation of costs worldwide. Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association 14, 483-491.
Jia, L., Du, Y., Chu, L., Zhang, Z., Li, F., Lyu, D., Li, Y., Li, Y., Zhu, M., Jiao, H., et al. (2020). Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study. The Lancet. Public health 5, e661-e671.
Pan, R.Y., Ma, J., Kong, X.X., Wang, X.F., Li, S.S., Qi, X.L., Yan, Y.H., Cheng, J., Liu, Q., Jin, W., et al. (2019). Sodium rutin ameliorates Alzheimer's disease-like pathology by enhancing microglial amyloid-beta clearance. Sci Adv 5, eaau6328.
Pascoal, T.A., Benedet, A.L., Ashton, N.J., Kang, M.S., Therriault, J., Chamoun, M., Savard, M., Lussier, F.Z., Tissot, C., Karikari, T.K., et al. (2021). Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages. Nat Med 27, 1592-1599.
Xiang, X., Wind, K., Wiedemann, T., Blume, T., Shi, Y., Briel, N., Beyer, L., Biechele, G., Eckenweber, F., Zatcepin, A., et al. (2021). Microglial activation states drive glucose uptake and FDG-PET alterations in neurodegenerative diseases. Science translational medicine 13, eabe5640.
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