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一
研究概述
2022年6月9日，《Cell》杂志在线发表了布里格姆妇女医院和哈佛医学院Vikram Khurana研究团队的一项研究成果，他们发现α-突触核蛋白（alpha-synuclein，α-syn）能够直接调节细胞质处理小体（P-body，即在mRNA周转和储存中起作用的无膜细胞器）。
α-syn是一种构象可塑的蛋白质，能够可逆地与细胞膜结合。它是帕金森病（PD）及其他神经退行性疾病中路易小体（Lewy bodies，LBs）的主要成分，它的聚集与帕金森病的遗传相关。但是α-syn的作用仍然不清楚，过去通常认为主要在囊泡运输以及与细胞膜的结合中发挥作用。
本次研究发现，α-syn与一组核心蛋白（Edc4、Dcp1、Dcp2、Xrn1和Edc3）密切相互作用，参与mRNA的脱帽和降解。这种相互作用是由α-syn的N端决定的，与膜锚定相同的区域。因此，α-syn可以二分式地与细胞膜或细胞质处理小体成分相互作用。尤其，α-syn与Edc4支架上的多个脱帽蛋白密切相关。
研究的最初线索来自于酵母和果蝇模型，接下来，研究人员使用iPSC来研究α-syn在细胞质处理小体中的功能，iPSCs由携带四个拷贝的α-syn基因的家族性PD患者制成。结果发现，随着α-syn累积增加到病理水平，Edc4与α-syn的关联进一步增加，以致削弱了与其他去盖蛋白的相互作用。因而，PD相关通路中的mRNA衰变动力学在PD患者的神经元和大脑中遭到了相应的破坏。这表明，细胞质处理小体成分的遗传调节改变了α-syn毒性，并且人类遗传分析为该作用机制下的疾病相关性提供了支持。
综上，这项研究揭示了α-syn的多样性功能，尤其是在PD病理机制上的重要作用。
二
作者自述
Vikram Khurana，
M.D.，Ph.D.
布里格姆妇女医院&哈佛医学院运动障碍科主任，Ann Romney神经系统疾病中心首席研究员
哈佛干细胞研究所首席教员
同时任职于哈佛-麻省理工Broad研究所
Yumanity Therapeutics的联合创始人，该公司将干细胞技术应用于神经退行性疾病的药物发现
他的临床和研究兴趣涉及神经退行性疾病，重点是帕金森病（PD）和相关痴呆症，包括多系统萎缩和共济失调在内的罕见疾病。
Vikram Khurana博士说：“对这种已知为帕金森病及其他相关疾病进展关键的蛋白质（α-突触核蛋白，α-syn），我们的研究提供了新的见解。这是一种被当前疗法靶向的蛋白质，但其功能一直难以捉摸。传统上，α-突触核蛋白被认为在与细胞膜的结合和称为囊泡的运输结构中起作用。但我们的研究表明，α-突触核蛋白正扮演着‘双重人格’。”
作者将α-syn描述为一种“拨动开关”，可调节两个非常不同的功能：囊泡的运输和基因表达。在疾病状态下，平衡被打破。并且进一步指出，需要更清楚地了解哪些细胞质处理小体（P-body）成分可能是治疗干预的最佳靶点。正在进行的遗传学研究旨在确定哪些患者可能最适合这种干预，以及这种新发现的途径对PD患者疾病及其进展的风险有多大贡献。
Vikram Khurana博士认为，α-突触核蛋白的“双重人格”或者“拨动开关”可能反映了患者疾病易感性的不同途径。他的实验室正在研究α-突触核蛋白在细胞质处理小体（P-body）中的潜在生理作用。如果有的话，这可能会影响试图通过反义寡核苷酸或免疫疗法抑制蛋白质的策略。按他的话说，“了解α-突触核蛋白的功能对于确定这些方法的不良靶向效应非常重要。”
第一作者Erinc Hallacli博士说：“如果我们希望能够开发针对α-突触核蛋白的治疗方法，我们需要了解这种蛋白质的作用以及降低其水平或活性的潜在后果。这篇论文提供了重要的信息，填补了我们对这种蛋白质的知识空白，这可能有利于临床转化。”
Erinc Hallacli博士还指出：“这种以前未被认可的α-突触核蛋白在细胞质处理小体（P-body）中的功能，可能会使正在考虑的治疗策略复杂化，这些策略将阻止蛋白质聚集在细胞膜上并损害囊泡运输。如果过多的α-突触核蛋白最终进入细胞质基质，它可能会损害mRNA衰变并导致毒性。在未来，可能会有一种组合的治疗策略，你也会把它从Edc4上推下来，以微调效果。”
三
同行评述
Review #1：
宾夕法尼亚大学的James Shorter教授（Ph.D.，生物化学和生物物理学教授）：
这是一种利用系统模型来确定α-突触核蛋白和细胞质处理小体（P-body）之间意想不到联系的杰作，这种联系背后的机制可能对PD产生影响。
Review #2：
伦敦大学学院的Tim Bartels（Ph.D.，英国痴呆症研究所负责人，兼任布莱根妇女医院&哈佛医学院的神经病学助理教授）：
Hallacli及其同事使用了各种系统模型，从酵母到人类患者，以及无偏倚的筛选方法，并辅以假设驱动的机械实验，证据非常有说服力。
就我个人而言，α-突触核蛋白的N端所决定的相互作用，以及细胞膜和细胞质处理小体（P-body）可能会竞争结合α-突触核蛋白，进而产生一种细胞内的相互干扰，是这个故事中最有趣的部分，而且很有启发性。
我的实验室和其他研究者已经将α-突触核蛋白结合细胞膜的倾向与其毒性联系起来，具体来讲，α-突触核蛋白与脂质的相互作用增加似乎与人类患者样本中的疾病状态更相关，并且在细胞和小鼠模型中比相同系统中的淀粉样纤维形成发挥出更强的毒性，但机制尚不清楚。
异常的膜相互作用是如何引起毒性的，这个问题一直没有清楚的答案，因为它似乎是由生理性的α-突触核蛋白而非病理性的低聚物施加的，过去的假设是该作用仅仅是对囊泡运输产生了干扰而已。而新的这项研究将意味着异常的脂质结合不一定通过细胞膜引起毒性（即功能障碍），而是通过阻止α-突触核蛋白与细胞质处理小体（P-body）之间适当的相互作用。
如果这些发现与疾病相关，那么将有大量新的探索性研究来针对受损细胞质处理小体（P-body）调节的结果，从而开创一个全新的α-突触核蛋白生物学领域，有可能回答该领域的一些长期问题，例如基于核蛋白功能障碍控制的局部RNA稳态下的脑区特异性或选择性神经元易损性。
另一方面，需要在这个方向上进行更多的研究来评估这一发现的治疗潜力，因为目前的研究并没有在这个方向上更深入。同样不清楚的是这与α-突触核蛋白的淀粉样蛋白聚集之间的关系，因为这方面的结果还处于早期阶段。路易小体与人体组织中mRNA积累的相关性，以及这里介绍的细胞培养与PFF接种的实验，意味着α-突触核蛋白聚集体导致mRNA稳定性增加，但如前所述，需要更多的研究。
总之，我认为这篇论文将成为该领域的开创性工作。
Review #3：
波士顿大学医学院的Benjamin Wolozin教授（M.D., Ph.D.，药理学和神经病学教授）：
这篇文章为α-突触核蛋白的生物学和病理生理学开辟了新的途径。作者很好地将这种生物学途径与帕金森病遗传学联系起来，并展示了来自不同剂量α突触核蛋白受试者的iPSC分化神经元的生物学，并表明RNA代谢受到了调节。
几年前，我的小组研究了α-突触核蛋白和应激颗粒之间的关系，但从未取得任何令人信服的东西。Hallacli的工作现在也许解释了原因，但也显示了与RNA代谢之间有趣的相互作用，就像与ALS有关的RNA结合蛋白和MAPT之间一样。因此，这项工作扩展了RNA代谢与神经退行性疾病之间新出现的联系。
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参考资料：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00592-X
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