大多数泌乳素瘤诊断于育龄妇女，通常为微腺瘤。在绝经后妇女中诊断的泌乳素瘤较少见，通常与泌乳素超量引起的典型综合征(包括不孕和少经)无关。这意味着绝经后的泌乳素瘤的诊断可能会推迟，需要作更大的临床努力。关于绝经后妇女泌乳素瘤的治疗和预后的资料有限。然而，绝经期泌乳素水平的生理下降和生育能力的缺乏是使用多巴胺激动剂进行药物治疗的具体指征，这可能需要对这类患者的治疗管理进行仔细的重新评估。绝经后患有微泌乳素瘤的妇女可以成功地停止使用多巴胺激动剂的药物治疗，而对于那些患有巨泌乳素瘤的妇女，在停止使用多巴胺激动剂之前，考虑到潜在的(虽然罕见)肿瘤增大，更应谨慎。本文综述了绝经后妇女泌乳素瘤的诊断挑战和治疗管理。

1. 引言

在分泌激素的垂体瘤中，泌乳素瘤是最常见的组织类型，约占所有垂体腺瘤的50%。在临床情况下，不孕不育、泌乳症、性腺和性功能障碍通常是两性中最相关的临床特征，独立于诊断时的肿瘤大小，通常是女性的微泌乳素瘤和男性的大泌乳素瘤。然而，在妇女中，性腺功能减退的体征和症状在育龄期自然报告，而在绝经后，考虑到患者是闭经和生育不是主要问题，这些特征不能评价临床意义。事实上，随着绝经期的开始，在生理上，雌激素对泌乳素分泌和泌乳素细胞增殖的刺激作用下降，导致循环泌乳素水平同时降低。这意味着在绝经后妇女中，泌乳素瘤的诊断可能长期被掩盖，这可能是内分泌科医生的一个挑战，因为它主要基于肿瘤肿块占位效应的体征和症状，而没有激素分泌过多的具体特征。此外，缺乏可归因于泌乳素超量的独特临床综合征在临床上常被解释为诊断延迟，这导致经常诊断为垂体大腺瘤而不是微腺瘤，通常见于绝经前妇女。这对多巴胺激动剂(主要是卡麦角林)的治疗管理有明显的影响，卡麦角林是泌乳素瘤的药物治疗基石。在育龄期诊断出泌乳素瘤的女性，绝经后停止生育和出现性腺功能减退的体征和症状可能导致重新调整药物的治疗，当绝经发生时，可能会停止使用多巴胺激动剂。然而，对这种治疗选择需要仔细注意，因为患者在绝经后仍可能受益于多巴胺激动剂主要是在骨骼和心脏代谢健康方面的几种效果。

2. 方法

本文综述绝经后妇女垂体PRL分泌肿瘤的临床特征、诊断和治疗的研究报道。在MEDLINE和PubMed上搜索有关泌乳素瘤的临床特征、诊断和治疗的原始文章。检索词是泌乳素、高泌乳素血症、垂体瘤、泌乳素瘤、多巴胺激动剂、更年期[“prolactin,”“hyperprolactinemia”, “pituitary tumor,” “prolactinoma”, “dopamine agonists”, and “menopause.”]。本分析排除标准为:纳入少于5例患者的；距治疗时间少于12个月的；全文不可得。选择后一个标准是为了对绝经后妇女的临床特征和治疗反应有一个明确的定义。

3.临床特征及诊断

在过去的25年里，只有3个独立的研究调查了绝经后被诊断为泌乳素瘤的女性的临床特征和特征，包括37名患者，这一证据证明了泌乳素瘤很少在绝经后被诊断出。如表1所示，尽管患者数目有限，但在绝经年龄诊断的泌乳素瘤的一些特殊特征已经出现。大多数患者(92%)存在大垂体瘤，其中19%的患者大于40mm。肿块占位效应的体征和症状，包括头痛和视力丧失，是就诊时最常见的特征，约5%的患者中发生垂体卒中，解释为这种肿瘤通常非常大，可能引发严重的内分泌急症。肿瘤体积大、侵袭性强，以及有肿块占位效应的常见体征和症状的出现，支持与男性大泌乳素瘤临床相似的假设。大泌乳素瘤通常生长迅速且具有进袭性，不仅是因为其生长潜力更大、有丝分裂活性增加，而且主要是因为男性经常忽视或误判泌乳素超量的症状，如性欲下降和性功能障碍，导致相关诊断延迟。然而，在男性和绝经后女性中，泌乳素瘤显示有较低的雌激素受体α表达，结合低雌激素的产生可能促进泌乳素细胞增殖，并诱导大的、侵袭性垂体瘤的发生。

表1.绝经后妇女诊断的泌乳素瘤的临床特征。

另一方面，由于缺乏高泌乳素血症的典型临床综合征，可能导致低估绝经后女性微泌乳素瘤的真实患病率。尽管如此，至少三分之一在绝经年龄发现微泌乳素瘤的女性在其病史中报告有继发性闭经，这引出了一个问题:对这些症状进行更准确的调查是否可能导致的早期诊断。此外，高泌乳素血症的绝经后妇女被发现表现为促性腺激素水平被抑制，主要是由于相对的下丘脑多巴胺超量，导致没有潮热。

除了肿瘤肿块效应，高泌乳素血症本身可能会产生一些直接的不利的外周作用，在绝经后妇女，泌乳素超量已被报道对代谢有害。多项证据明确表明泌乳素超量与体重增加、肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量受损和不利的脂质状况有关。事实上，高泌乳素血症提示有暴饮暴食、体重增加和肥胖的发病机制，通常见于泌乳素瘤患者。高泌乳素血症还与糖耐量降低和高胰岛素血症相关，从而促进胰岛素抵抗和代谢综合征的发生。此外，已知泌乳素超量会抑制脂肪因子的释放并促进中央瘦素抵抗（central leptin resistance,），也会影响脂肪生成和内脏脂肪储存。在绝经早期(定义为停止生育后的第一个十年)，泌乳素也被证明是中枢和外周血压和动脉硬化的独立预测因子，并与 HeartScore心脏评分显著相关， HeartScore是一个能够预测10年心血管死亡率的复合指数。即使在正常范围内，泌乳素水平已被发现可以预测健康绝经后妇女血液动力学参数和内皮功能的变化。这种影响可能是泌乳素诱导的血管张力变化、低级别炎症的刺激和平滑肌细胞增殖的结果，从而影响中枢和外周血流动力学。

总之，这些发现支持泌乳素超量患者心血管风险增加的假设，这可能与绝经后妇女的临床相关性更大，众所周知，绝经后妇女患心血管疾病的风险较高，这是由雌激素下降引起的代谢变化的结果。

此外，据报道，除了性腺功能减退引起的影响，泌乳素对骨转换有直接作用。事实上，已知泌乳素通过降低成骨细胞增殖和增加RANK/osteoprotegerin（骨保护素）的表达来改变骨矿化和重吸收之间的平衡，从而促进骨丢失。绝经后高泌乳激素的女性与非高泌乳激素的女性相比，椎体骨折的发生率更高，骨密度更低，因此提示泌乳素直接独立于性腺状态破坏骨稳态。

总之，这些发现提供了证据，表明绝经后高泌乳激素妇女心脏代谢和骨骼健康受损，可从直接和性腺功能减退引起的间接影响方面加以解释。在这方面，对这类患者应仔细考虑使用多巴胺激动剂，特别是卡麦角林的药物治疗的作用，因为这些化合物可能直接改善绝经后妇女常见的心脏代谢综合征，甚至与泌乳素状态无关。

4. 治疗管理

在所有年龄的患者中，使用多巴胺受体激动剂的药物治疗都是微泌乳素瘤和巨泌乳素瘤的一线治疗方法。溴隐亭和卡麦角林是世界上最常用的两种在多巴胺激动剂，卡麦角林因其疗效和耐受性优于溴隐亭而被推荐为首选治疗药物。每周剂量为0.5 - 1.0 mg时，卡麦角林已被证实可使超过90%的微泌乳素瘤患者的泌乳素水平正常化，并使80%的大泌乳素瘤患者的肿瘤体积缩小。然而，绝经期女性泌乳素的生理性下降引出了这样一个问题，即这种自发性的性腺功能减退是否会影响高泌乳素血症的自然过程。在非高泌乳素血症性绝经后妇女中，已发现循环泌乳素水平和泌乳素分泌脉动降低。值得注意的是，绝经后妇女之间PRL分泌脉动性表现与男性的相似，因此提示雌激素的下降在调节PRL动力学中的作用。少数研究证实，在高泌乳素血症的女性中，绝经可能增加泌乳素自发正常化的机会，因此需要重新评估治疗管理，主要是对大泌乳素瘤患者。如表2所示，在这些研究中，大多数患者(84.5%)存在垂体微腺瘤，而大腺瘤在绝经开始时占15.5%。在绝经前，超过90%的患者服用了多巴胺受体激动剂，独立影响肿瘤大小。三分之二的绝经后妇女在停用多巴胺激动剂后，高泌乳素血症自动缓解，33%的患者出现复发。值得注意的是，在大多数患者中，泌乳素水平的显著提高与良好的肿瘤预后相关，分别在58.1%和59.3%的患者中发现肿瘤消失或大小稳定，而在少数患者中发现肿瘤体积增加，占不到3%的女性。研究发现，治疗前泌乳素水平、先前使用多巴胺激动剂治疗、多巴胺激动剂累积剂量、停药期间泌乳素水平和垂体影像学肿瘤结局并不能预测绝经期停药后高泌乳素血症的长期缓解。然而，与绝经前妇女停止多巴胺受体激动剂治疗的常规临床实践或妊娠相比，绝经后妇女泌乳素正常化的几率明显更高。

表2.对绝经后妇女泌乳素瘤的治疗管理。

综上所述，这些研究结果表明，在绝大多数患者中，绝经可能诱导高泌乳素血症的自发缓解，从而与怀孕一样有益。因此，考虑到肿瘤很少发生增大，无症状的绝经后女性微泌乳素瘤可能会成功停止多巴胺受体激动剂的治疗。在这类患者中，使用低剂量雌激素或口服避孕药的激素替代治疗通常是安全的，与肿瘤生长几乎没有关系。对于持续存在大泌乳素瘤且有肿块占位效应体征和症状的女性，无论泌乳素状态如何，都应继续使用多巴胺受体激动剂，以避免假设的(尽管有例外)肿瘤增大。

然而，在绝经后妇女选择停用多巴胺激动剂时，除了泌乳素和肿瘤控制外，还应考虑到这类药物在外周水平的其他潜在有利作用。

尤其是，长期服用多巴胺受体激动剂(主要是卡麦角林)后，身体成分、体重、糖胰岛素、脂质和代谢综合征的改善可能鼓励绝经后妇女使用这种治疗，而不是单独从泌乳状态考虑，考虑到对心脏代谢风险和死亡率的潜在有益影响。事实上，卡麦角林已被证明可以改善泌乳素瘤患者的代谢参数，主要是与胰岛素相关的代谢参数，并且有人提出卡麦角林可作为外周胰岛素敏感性的直接调节剂。由此看来，绝经后妇女使用卡麦角林治疗可能有助于保持多巴胺激动剂对代谢谱的有利作用。另一方面，尽管现有研究的结果存在争议，高泌乳素血症本身或多巴胺激动剂药物治疗均未发现与血栓栓塞风险的临床相关影响相关。

此外，据报道，如果与性腺功能的恢复相关，泌乳素水平的正常化可诱导骨量的改善。特别是，多巴胺受体激动剂的药物治疗和垂体手术均被证明能显著提高性腺机能减退症恢复期妇女的骨密度。研究发现，在没有恢复性腺功能的情况下，泌乳素水平正常化可诱导骨量和骨密度轻微但不显著的改善。值得注意的是，据报道，高泌乳素血症和性腺机能减退症发病的年龄在治疗后骨密度的改善中起作用:发病年龄越小，治疗后骨密度越低，很可能反映了年轻患者骨量峰值的实现延迟或缺失。

性腺功能减退症的恢复与骨密度增加之间的密切联系提出了一个问题，即在绝经后的女性中是否可能出现类似的改善，此时痛经状态的实现是无关紧要的。在绝经后妇女中，使用多巴胺激动剂治疗后的泌乳素正常化对骨骼健康的影响还很少被探索，仍然缺乏前瞻性的研究。只有三个独立的研究调查了绝经后高泌乳激素妇女的骨密度结果和骨折风险。这些研究一致表明，与未治疗的患者相比，服用多巴胺受体激动剂的女性骨折风险降低，骨密度增加。然而，绝经后高泌乳素血症妇女的骨密度仍然低于健康对照组，尽管使用多巴胺激动剂进行了药物治疗。

相反，现有的数据并不支持在绝经后妇女中使用多巴胺激动剂对抗乳腺癌的发生。事实上，在乳腺肿瘤的发生中，已知自分泌/旁分泌泌乳素产生和泌乳素受体发挥着作用，循环泌乳素水平高于正常范围的四分之一已被发现与乳腺癌风险的增加有关。然而，最近针对大规模患者群体的研究排除了泌乳素水平与乳腺癌发生之间的类似关联。

5. 结论

绝经后妇女的泌乳素瘤很少得到诊断。绝经妇女通常表现为巨大腺瘤或巨大肿瘤，主要的临床特征包括肿块占位效应的体征和症状。考虑到性腺功能减退的生理状态和生育问题的缺乏，垂体微腺瘤的无症状绝经后妇女可能不需要使用多巴胺受体激动剂进行药物治疗，而大泌乳素瘤应继续使用多巴胺受体激动剂以防止肿瘤扩大。同样，考虑到绝经期泌乳素水平的生理性下降，在育龄期诊断并经过绝经期的微泌乳素瘤患者可以成功停用多巴胺受体激动剂，而对于有肿块占位效应体征和症状的大泌乳素瘤患者，应保留多巴胺受体激动剂，以确保更好地控制肿瘤。在选定的患者中，如大泌乳素瘤不靠近视交叉且大小稳定，而服用低剂量多巴胺激动剂的患者，应考虑停用多巴胺激动剂试验，仔细监测肿瘤过程和结果。需要进一步的研究来更好地阐明绝经后妇女泌乳素超量的负荷和作用，以及使用多巴胺激动剂对其的控制。