《Cancers (Basel)》杂志 2022 年9月 3日刊载日本Shigeyuki Tahara , Yujiro Hattori , Koji Suzuki ,等撰写的综述《垂体意外瘤的诊断、临床特征和治疗综述。An Overview of Pituitary Incidentalomas: Diagnosis, Clinical Features, and Management》（doi: 10.3390/cancers14174324.）。

垂体意外瘤是发生于垂体的肿瘤或肿块。它们是因与垂体疾病没有因果关系的症状而行影像学检查意外发现的。最常见触发检查的症状是头痛，最常见的垂体意外瘤类型是垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)和Rathke裂孔囊肿。现有的治疗策略存在争议;然而，对于临床上无功能的PitNETs并伴有视交叉受压的患者，建议手术切除。相反，如果囊性病变，如Rathke裂囊肿，的患者无症状，应随访。这种情况下，建议每6个月至1年进行一次MRI和垂体功能检查;如无变化，应延长随访期。PitNET的自然史是部分已知的，垂体意外瘤的治疗是由这个自然史决定的。然而，随着WHO新的分类，PitNET的发病机制发生了很大的变化，在新的分类基础上进行随访工作很重要。因此，未来垂体意外瘤的治疗指南需要有较高的循证研究水平。

1.引言

垂体意外瘤是指由于慢性头痛、头颈部神经系统症状、头晕、头部外伤等垂体病变引起的症状以外的原因行影像学检查(包括CT、MRI)或体检中意外发现的垂体瘤或肿块。然而，对垂体瘤或肿块病变的定义在不同的报道中有所不同。有报道在意外发现的垂体瘤和影像学肿块中仅包括垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)。然而，对包括Rathke裂囊肿在内的所有肿瘤和肿块性病变的研究却很少。此外，这里提到的垂体意外瘤在影像学研究中被发现，其原因不是导致其发现的病变所致，但额外的检查可能揭示与这些肿瘤相关的症状。包括内分泌检查时垂体功能异常，以及神经眼科检查时视野异常。这样的患者有时被称为有症状垂体意外瘤（symptomatic pituitary incidentalomas），而不是无症状垂体意外瘤（asymptomatic pituitary incidentalomas）。很难确定头痛是否与病变有关。头痛在垂体疾病中很常见，据报道，超过三分之一的PitNET患者存在头痛。本文就垂体意外瘤的流行病学、临床及放射影像学特征、自然史、随访及治疗作一综述，为其临床管理提供参考。

世界卫生组织(瑞士日内瓦WHO)于2022年修订的分类将术语垂体腺瘤改为垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)/腺瘤（adenoma）。然而，在这种情况下，我们更喜欢使用PitNET这个术语。因此，我们在这篇综述中统一使用PitNET这个术语。

2.垂体意外瘤的发生率

2.1尸检中的发生率

在尸检过程中意外发现的PitNETs患者的报道不胜枚举（表1）。

最早的报道是Costello等人在1000例尸检中发现22.5%有腺瘤。在所有报告中，发生频率从1.5%到31.1%不等。然而，在众多病例中(>1000)， Hardy等报告为2.7%，McCormick等报告为8.8%，Schwesinger等报告为9.5%，Teramoto等报告为5.1%，Buurman等报告为11.0%，很少有报告超过10%的。伊朗法医组织的最新报告发现，485例患者中有61例(12.6%)有垂体瘤。与无肿瘤患者相比，平均年龄、性别或身体质量指数（body mass index ）没有显著差异。Ezzat等人的一项荟萃分析发现，在肿瘤病例的尸检中，估计发生率为14.4%。如上所述，各报告之间有相当大的差异。这可能是由于人口的年龄和性别，以及用于制备组织切片的方法，以及诊断医生使用的标准。Teramoto等在17.8%的垂体尸检病例中发现意外病变（a kind of incidental lesion）。意外病理性病变大于2毫米的发生频率被认为具有临床意义，因为它们可以通过MRI或其他影像学检查检测到。它们占总病例的6.1%，PitNETs和增生占2%，Rathke裂囊肿占3.7%。此外，他们建议，当影像学发现以库欣病为表现的功能性垂体微腺瘤时，意外病变应被考虑为假阳性结果的原因（ incidental lesions should be considered as a cause of false-positive findings when imaging reveals functional pituitary microadenomas manifesting with Cushing s disease）。

表1.尸检发现PitNETs的频率

2.2. 影像检查中的发生率

对影像学检查中发现垂体意外瘤的频率有很多报道(表2)。

表2. 影像检查时检测到垂体意外瘤的频率。

在一项MRI研究中，Chong等对52例患者进行3mm层厚的T1加权平扫磁共振检查以寻找微 PitNETs，发现38.5%的患者有可疑的微PitNETs。Hall等人对100名健康志愿者进行了对比增强垂体磁共振成像，发现10%的结果与PitNETs相对应。Yue等检查了许多患者。他们发现只有0.16%患者有PitNETs。此外，对普通人群中的2000名患者进行的1.5T平扫脑部MRI研究发现，2000名患者中有6例(0.3%)，而对50岁-66岁的中老年患者进行的1.5T MRI检查发现，只有0.3%的患者。在700名平均年龄为72.5岁的老年患者中，只有2例(0.3%)PitNETs。与此相反，有一份报告检查了18岁以下的儿童，其中365例中有76例(20.8%)发现垂体无强化病变。Hegenscheid等报道了2500例患者的全身MRI结果，这些患者的年龄范围广泛，从21岁到88岁。他们发现9例(0.36%)PitNETs和4例(0.16%)垂体囊肿。一项关于大型医疗中心CT和MRI检测到的真实鞍区意外病变发生率的前瞻性研究发现，3840例患者中有45例(1.2%)存在鞍区意外病变，在住院患者中明显更为常见。此外，德国最近的一份报告使用3个0.8 mm各向同性三维成像序列，并使用了高分辨率的3TMRI。Ezzat等的荟萃分析发现，影像学检查中意外瘤的发生率估计为22.5%。与尸检一样，影像学研检查的发现频率可能取决于人群的年龄、性别、诊断医师的专业知识，最重要的是影像学方法。特别是，对比剂对垂体区域的成像越详细，检出率越高，应谨慎评估。

在一份关于用正电子发射断层扫描(PET)定量垂体代谢活动的报告中，对40,967例患者(20,220名男性和20,747名女性)进行了全身18F-氟脱氧葡萄糖(FDG) PET/CT评估恶性肿瘤(n = 35147)、良性疾病或癌症筛查(n = 5820)的档案进行了回顾性复习。30例(0.073%)患者垂体FDG摄取局部增加;其中19例MRI中，94.7%提示有垂体肿物。Hoang等也得出结论，如果FDG PET/CT意外发现垂体病变，且无法评估病变的组成、大小和肿块占位效应，则患者的预期寿命可能有限或有严重并发症，应进行垂体区MRI评估。

垂体意外瘤在脑部筛查中的检出率低于1%，而在以发现垂体病变为目的的影像学检查中检出率则有报道超过10%。如前所述，影像学检查中可见的病灶为2mm或更大的病灶，大量尸检病例报告中以2mm以上病灶为重点的垂体意外瘤的发生率为6.1%。考虑到这些结果，垂体意外瘤的实际发生率预计为5-10%。

3.垂体意外瘤的检出机会

有一些关于检测垂体意外瘤的报道。在日本的一项全国性调查中，头痛是最常见的病因(37.5%)，其次是体检(13.2%)、对其他颅内疾病仔细检查(13%)、头晕(11.5%)和头部外伤(6.9%)。一份加拿大患者数据库报告称，28%的患者出现头痛，12%的患者出现头晕，9%的患者出现卒中，7%的患者出现脑外伤。在一项针对美国18岁及以上患者的前瞻性研究中，头部外伤是最常见的病因(13%)，其次是头晕(12.2%)、原发性眼部疾病(6.1%)和鼻窦疾病(5.3%)。日本某中心的一份报告显示，在选择手术治疗的垂体意外瘤中，头痛占31.6%，体检占21.5%，头晕占17.7%，头部损伤占10.1%。这些结果表明头痛是最常见的初始症状。此外，日本报告的许多病例是在体检期间发现的。这可能是由于日本独特的脑部检查系统。

4. 垂体意外瘤的类型

当意外发现垂体病变时，通常需要进行详细的影像学检查，如对比增强垂体MRI。表3显示了发生在垂体及其周围的典型肿瘤或肿块性病变。

表3.垂体及其周围典型的肿瘤或肿块性病变。

这些病变大致可分为实性病变和囊性病变，其中以PitNETs病变最为常见，囊性病变以Rathke裂囊肿最常见。在日本的一项全国性调查中，最常见的推定诊断是临床无功能的PitNETs(64.0%)，其次是Rathke裂囊肿(27.5%)。一项对日本报销数据库的分析显示了大致相似的结果，临床无功能PitNETs的百分比为66.9%。相比之下，日本某机构的一份报告显示，139例患者中有73例(52.5%)的囊性病变强烈提示Rathke裂囊肿，66例(47.5%)为PitNETs。虽然这些结果仅为推定诊断，尚不清楚确切的病理诊断，但并不是所有意外垂体瘤都需要手术治疗，据报道91%需要手术的蝶鞍区肿瘤为PitNETs。接受手术的PitNETs的免疫组化结果显示，20%多激素分泌，15%促性腺激素阳性，10%生长激素(GH)阳性，50%垂体前叶激素阴性。然而，这项研究所基于的是2017年修订的WHO第四版分类之前的。一项基于当前转录因子分类的PitNETs研究发现，在临床无功能的PitNETs中，74.7%为促性腺激素细胞PitNETs, 10.1%为促肾上腺皮质激素细胞PitNETs, 5.1%为生长激素细胞PitNETs, 8.1%为零细胞PitNETs。因此，促性腺激素PitNETs是最常见的，这一发现与临床无功能PitNETs的病理结果一致，包括有症状肿瘤。一些国家，主要是在欧洲，也报道了PitNETs的患病率。其中，来自冰岛、比利时、瑞士和英国的报告显示，PitNETs患病率很高，每10万人中有77.6到115.57人患PitNETs，冰岛报告的患病率每年都在增加。然而，芬兰、瑞典和阿根廷的患病率低于上述国家，为每10万人3.9 - 7.39人。相比之下，日本报告了肢端肥大症的患病率，2015 - 2017年的患病率为每10万人9.2例。

当发现垂体意外瘤时，重要的是要区分肿瘤性和非肿瘤性病变。特别是，我们需要小心区分原发性空蝶鞍(PES)与其他囊性病变。原发性空碟鞍（PES）在女性中常见，发生率为男性的4倍，79%的患者是在MRI上有意外发现。此外，28%的PES患者存在某种形式的垂体功能低下。也有报道称，40.5%的PES患者存在垂体功能低下，其中29%的PES患者意外发现垂体功能异常。此外，应注意垂体增生。特别是原发性甲状腺功能减退引起的垂体增生，在MRI上表现为明显的T1等信号，T2稍长信号。

5. 发现时的评价和自然史

美国内分泌学会（The American Endocrine Society）于2011年发布了著名的垂体意外瘤临床治疗指南。法国内分泌学会也报道对垂体意外瘤中PitNETs的临床治疗。Molitch还提出对垂体意外瘤PitNETs随访的算法。然而，也可以找到来自巴西的专家意见和来自神经放射影像科医生和内分泌科医生的治疗指南。Hitzeman等也提供了8个器官意外瘤的初始治疗指南，指出如果出现垂体意外瘤，病变大于或等于1cm，或毗邻视交叉，应进行垂体特异性磁共振成像。

5.1. 发现时的评估

当首次发现垂体意外瘤时，建议严格的（rigorous ）内科病史探究和体格检查。

Giraldi等人对肢端肥大症进行了长达22年的单中心手术治疗研究，发现17%的病例被确定为垂体意外瘤，其中约一半的患者出现耳鼻喉科症状。这说明了与其他科室合作的重要性。然而，不要忽视垂体功能低下的征象也很重要。意外发现的PitNETs中垂体功能低下的发生率为20.6 - 24.6%。其中以性腺功能低下症最为常见。当随访中发生垂体功能低下时，60%的患者与肿瘤扩展无关。一份报告还检查意外发现的临床无功能PitNETs的内分泌功能，并将其与有症状无功能PitNETs进行了比较。在意外瘤组，37.7%有严重的生长激素缺乏，42.9%有某种形式的垂体功能低下。然而，需要注意的是，这项研究是在手术患者中进行的，PitNETs是一个相当大的意外瘤。

最后，如果家族史提示多发内分泌肿瘤综合征，应根据疑似综合征进行筛查和随访。

尽管主要指南只建议对激素进行初步评估，但应该对于实际的内分泌检查进行到何种程度也存在争议。对高分泌的评估应包括测定垂体前叶激素中泌乳素、生长激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)的水平。相反，对激素负荷试验也有很多否定意见。特别是对于鞍上延伸的大肿瘤，由于存在垂体卒中的风险，应谨慎进行激素负荷试验。与激素负荷测试相关的垂体卒中在临床上无功能的PitNETs中更为常见，而仅局限于蝶鞍的发生率较低。也有报道称，在甲状腺释放激素负荷试验中，激素负荷试验后垂体卒中的发生频率较高。

Toini等人发现，垂体意外瘤患者可通过夜间尿液游离皮质醇、血清或唾液皮质醇，以及1mg地塞米松抑制试验系统筛查库欣病。结果显示7.3%的患者垂体皮质醇增多症，4.4%的病理结果ACTH阳性。然而，该研究反驳了这一观点，指出检测库欣病的试验有较高的假阳性率，应仔细考虑进行垂体意外瘤手术治疗亚临床皮质醇增多症的利益和风险的平衡。综上所述，建议在初始评估和随访时测量GH、泌乳素、促肾上腺皮质激素、促黄体生成素、卵泡刺激素、TSH、游离甲状腺素、皮质醇、睾酮(男性)和雌二醇(女性)的清晨空腹基础值。

对于影像学检查，如果只进行了CT检查，建议加MRI检查，特别是详细的薄层MRI检查，重点关注蝶鞍区。在这种情况下，聚焦于垂体的冠状位和矢状位是必要的。T2加权图像也很重要，如有可能，建议行MRI增强扫描。对于垂体意外瘤，影像学检查肿瘤与视神经接触时，即使无主观症状，也应评估视功能，包括视野检查。这是因为即使在没有症状的情况下，也可以通过视野测试发现视野缺损。据报道，4.5 - 11.1%的垂体意外瘤视野异常。也有报道称，鞍上体积大于1.5 mL的患者100%存在视野缺损。在法国，指南指出，对于微腺瘤或远离视交叉的小肿瘤，视觉功能评估并不总是必要的。

5.2. 自然史

垂体意外瘤的自然史不同于PitNETs和其他囊性病变，如Rathke裂囊肿。关于未经手术或药物治疗的PitNETs的自然史有大量报道。他们认为微PitNETs的增加率为0-40%，而大PitNETs的增加率约为7-51%，因此大PitNETs自然更常见(表4)。Arita等人也报道了在疾病过程中垂体卒中的风险。

表4.垂体意外瘤的肿瘤大小变化与PitNETs的诊断价值。

关于囊性病变的自然史已有多篇报道，主要是Rathke裂孔囊肿。Igarashi等报道10个囊性病变中30%保持不变，40%缩小，30%缩小后增大。Sanno等人也报道当推测诊断为Rathke裂囊肿时，病程中仅有5/94(5.3%)肿大。这表明囊性病变很少扩大，有时缩小。汇总这些结果的荟萃分析还发现，大PitNETs的年增大发生率为12.5%，实体病灶的年增大发生为5.7%，而微PitNETs的年增大发生率为3.3%，囊性病灶的年增大发生率为0.5%，这两者的年增大发生率较低。垂体卒中导致视觉功能障碍恶化的情况也很少见。然而，值得注意的是，尽管发现的机会是偶然的，但详细检查包括了视觉功能障碍和垂体功能低下的患者。另外，根据患者的要求，没有接受手术的患者也包括在内。因此，在解释这些病例时应该谨慎。

6. 手术适应证

正如我们所讨论的，垂体意外瘤包括不同类型的病变。因此，对于垂体意外瘤的随访，有很多不为人知的地方。

在本节中，我们讨论了美国内分泌学会的随访建议。因此，在肿瘤压迫引起眼外肌麻痹和视野障碍的情况下，建议手术治疗。除泌乳素细胞PitNETs外，功能性PitNETs和伴有视觉功能障碍的垂体卒中也需要手术治疗。此外，MRI显示病变接触或压迫视神经或视交叉也是手术的指征。该指南还建议在以下情况下进行手术，尽管这是一个微弱的建议。当病变明显增大、存在内分泌功能障碍或头痛持续时，建议手术治疗。然而，应该注意的是，通常很难确定头痛是否是由垂体病变引起的。抗CGRP（Calcitonin gene-related peptide，降钙素基因相关肽）单克隆抗体非常有效，特别是如果头痛是由偏头痛引起的。此外，如果患者在视交叉附近有病变，并计划怀孕，也可以建议手术。这是由于在妊娠期间发生的生理性垂体增大，其携带着压迫视神经或视交叉的肿瘤的风险。然而，没有明确的证据证明这一点，在解释时应谨慎行事。

法国指南也描述了手术指征。这与美国内分泌学会的手术指征相似，但有一些不同。因此，对于逃避常规随访的不合作患者应进行手术治疗，而靠近视神经的男性大PitNETs患者应接受抗凝治疗。垂体卒中多见于男性。抗凝治疗往往是一个易感因素，但也有报道指出糖尿病与高血压无关。他们还指出，对于需要与恶性肿瘤区分的患者，应选择手术治疗。虽然恶性肿瘤很少无症状，但对疑似生殖细胞肿瘤或垂体转移瘤的患者应仔细监测。

7. 随访

美国内分泌学家协会的指南也描述了随访程序。首先，对于小于1cm的垂体意外瘤应每年做一次MRI检查，随访3年。之后，如果病变的大小没有改变，就应该减少随访的频率。但是，对于大于1cm的病变，每6个月进行一次MRI检查，同时进行视觉功能和内分泌评估。3年后，应每年随访1次，如果病变的大小没有变化，应减少随访频率。法国指南对小病灶的随访有不同意见。即直径小于5mm的病变完全不应随访，直径为6-9mm的病变应随访2年。此外，神经放射影像科的指南对根据影像学检查结果及其无功能内分泌状态诊断的大的和微小PitNETs的随访有不同的指南。对于微PitNETs,在1年后进行 MRI监测，随后每1-2年进行一次MRI，如果疾病稳定，则不必频繁。对于大的PitNETs，如果没有视觉功能障碍或垂体功能异常，则在最初6个月后进行MRI检查，然后在接下来的5年里每年进行一次MRI检查，如果病情稳定，则较少进行MRI检查。最后，我们提出的垂体意外瘤管理方案如图1所示。

图1.我们提出的垂体意外瘤的治疗方案。PitNET：垂体神经内分泌瘤。*如有进行性垂体功能减退，建议手术治疗。**第一次随访将在半年后进行。

8. 治疗结果(包括内分泌功能)

如前文所述，对垂体意外瘤经与患者仔细协商，有手术指征时，手术治疗是首选的治疗方法。在观察到有超量激素分泌且诊断泌乳素细胞PitNET的情况下，多巴胺激动剂治疗是首选的治疗。此外，如果要进行手术，应在大型的医疗中心进行。这是因为手术经验较少中心的患者手术并发症发生率较高。此外，在手术技术方面，除肿瘤不规则延伸外，建议经鼻内镜手术。

也有零星的报道称需要手术的意外PitNETs比有症状的PitNETs预后好。Morinaga等根据美国内分泌学会指南比较了需要手术的垂体意外瘤患者与有症状PitNETs患者的预后。他们发现垂体意外瘤组术后激素功能障碍明显减少，残留肿瘤体积较小，对再次手术的需要较少。Ono等也评估了术后内分泌功能，发现垂体意外瘤组比有症状组垂体功能保存得更好。在多因素分析中，3次或3次以上术后发生严重垂体功能低下的相关因素为男性、最大肿瘤直径、有症状的肿瘤。另外，Losa等对垂体意外瘤患者的手术结果进行了检查，将其分为有症状和完全无症状两组，并附加视觉功能和内分泌检查。结果显示，有症状组和无症状组术后肿瘤残留率分别为31.2%和8.9%。有症状组和无症状组的5年无复发率分别为77.9%和86.8%。换句话说，在垂体意外瘤患者中，真正无症状的组有更好的结果。Messerer等同样将偶然发现的无功能垂体意外瘤分为有症状组和无症状组。无症状组的总切除率较高，与Knosp分级密切相关。有症状组术后视力障碍和内分泌紊乱的发生率也较高。Seltzer等人也报道意外发现的PitNETs的长期结果。他们发现，在平均61个月的随访中，50%的患者头痛得到改善，54.5%的患者视觉功能得到改善。此外，25%的患者显示内分泌功能改善。这些结果表明，治疗应该针对有内分泌或视觉功能障碍风险的年轻患者。

肿瘤病理结果为术后随访提供重要信息。Suzuki等人报道在比较垂体意外瘤和有症状的临床无功能PitNETs时，垂体意外瘤的MIB-1指数显著降低。然而，注意某些病理类型的PitNETs的侵袭性是很重要的。具体来说，未成熟的多能性PitNET家族PIT1， Crooke 细胞肿瘤变体促肾上腺皮质激素细胞PitNET，所有垂体转录因子和腺垂体激素均为阴性的零细胞PitNETs，以及无功能的生化静默的促肾上腺皮质激素细胞PitNETs。其中，对零细胞PitNETs和生物化学上无功能的静默促肾上腺皮质激素细胞PitNETs应引起注意，因为它们在内分泌上无功能，可能属于垂体意外瘤的范畴。

9. 结论

随着影像学和其他类型检查的进步，垂体意外瘤暴露的机会有望继续增加。具体而言，根据修订后的WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类进行随访是很重要的。然而，评估这些患者的费用也应考虑在内。Randall等人在2005年报道，在美国评估垂体意外瘤的费用为700万美元。在未来，当考虑到成本和效益之间的平衡时，垂体意外瘤可以得到管理。因此，需要有强有力证据的研究来考虑垂体意外瘤的治疗指南。