【中国声音】验证将血肿周围脑水肿扩大作为预测脑出血患者神经功能预后的新型影像学生物标志物 - 脑医汇 - 神外资讯

第一作者：陈亦豪，常健博

通讯作者：冯铭，王任直

作者单位：中国医学科学院北京协和医院

[REF: Chen Y, Chang J, Liu J, et al. Validation of perihematomal edema expansion as a new imaging biomarker to predict clinical outcome in patients with intracerebral hemorrhage [published online ahead of print, 2022 Aug 3]. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2022;31(9):106692. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106692] PMID: 35932542

脑出血（ICH）是预后最差的一种卒中类型，每年造成全球约280万人死亡，以及高达80%的长期神经功能残疾率。既往常使用血肿扩大（HE）这一影像标志作为脑出血患者预后不良的预测因子。然而，人们对血肿扩大的定义仍未达成共识。无论采用何种定义的血肿扩大，其预测脑出血不良预后的敏感性都较低。因此，使用以血肿扩大为主导的传统预后预测模型进行风险分层可能会产生一定的误差。重新定义传统的“脑出血扩大”以提高其预后预测性能意义重大。

脑出血后血管内皮细胞离子通道功能异常、免疫炎症反应激活诱导血脑屏障损伤以及红细胞降解导致的铁沉积等可诱发血肿周围水肿（PHE）形成。血肿周围水肿被认为是脑出血后继发性脑损伤的可量化标志（图1），与神经功能预后不良相关。早期水肿扩大阶段被认为是脑出血患者的潜在治疗窗口。但是，目前对脑出血后的水肿扩大仍无确切定义，水肿扩大的预测性能是否优于血肿扩大尚不清楚。本研究试图通过比较血肿扩大、水肿扩大及血肿联合水肿扩大指标的预后预测能力以细化传统的“脑出血扩大”定义，并明确脑出血后早期水肿扩大的最佳阈值。

图1. 1例41岁男性，无明显诱因出现失语和右侧肢体无力，并在症状出现2小时后就诊。初始头部CT显示左侧基底节区出血伴脑室受压。患者在发病30小时后复查头部CT，显示明显的水肿扩大而非血肿扩大。患者接受了标准化的脑出血内科治疗后出院，90天mRS评分为4分。图（A-B）分别显示了初始及复查的血肿及水肿影像。

病例入组标准及研究方法

中国颅内出血影像数据库

本研究入选的脑出血患者其临床及影像学数据源自中国颅内出血影像数据库（CICHID）。CICHID是一个数据仓库，由北京协和医院于2019年牵头建立，完整保存了入组患者的病历文本和影像文件并进行去隐私化。所有原始数据按照预先定制的标签分类分级，以实现结构化检索和存储。

纳入及排除标准

纳入标准：1）自发性脑实质出血；2）临床信息完整；3）幕上出血；4）患者在发病后24小时内接受了初始头部非增强CT扫描，并在48-72小时内复查头部CT扫描。

排除标准：1）脑室出血；2）继发性脑出血（如外伤/动脉瘤/血管畸形/脑肿瘤/凝血功能障碍等原因导致的出血）；3）患者接受了血肿清除手术；4）成像数据质量差（如CT存在显著伪影）；5）临床信息不全。

神经功能预后定义

使用改良Rankin评分（mRS）评价脑出血患者的神经功能结局。脑出血后90天的mRS评分为4-6分被定义为神经功能预后不良。

影像及临床数据处理

在正式分析前匿名化患者的影像及临床基线信息。为了获取准确的血肿和水肿体积，采用Insight Toolkit SNAP软件对CT图像进行手动分割，即在每个轴位CT层面由一名接受过训练的研究人员独立勾画血肿轮廓，并由另一名经验丰富的神经影像医师审核并校准。绝对血肿/水肿扩大是发病48小时至72小时内的复查血肿/水肿体积与发病24小时内的初始血肿/水肿体积之差。相对水肿体积（%）=（复查水肿体积–初始水肿体积）/初始水肿体积。临床基线信息由两名研究人员独立记录。数据的一致性和完整性由另一位研究人员独立进行检查并校正。

研究结果

基线特征

本研究总计纳入223例自发性脑实质出血患者，其中男性139例（62%），女性84例（38%），中位年龄59岁（IQR 52-68）。中位初始血肿体积为20.51（IQR 11.74~32.38）ml，中位绝对血肿扩大值为-0.02（IQR -1.92~1.56）ml，中位初始水肿体积为8.57（IQR 4.79~15.01）ml，中位绝对水肿扩大值为4.57（IQR 1.79~8.88）ml。27例（12.10%）患者血肿扩大＞6ml。深部出血184例（82.51%），脑叶出血39例（17.49%）。总计84例患者（38%）神经功能预后不良。详见表1。

表1. 患者基线临床及影像特征。

脑出血患者神经功能预后不佳的多因素分析

按照神经功能预后分组，单因素分析显示，两组患者在年龄、性别、入院时GCS评分、入院收缩压、初始/复查CT时间、初始血肿/水肿体积、绝对血肿/水肿扩大值、血肿扩大（＞6ml）、血肿破入脑室上存在差异（均P＜0.1，见表1）。多因素分析显示，老年患者（OR：1.039，95%CI：1.07-1.071，P=0.016）、女性患者（OR：3.667，95%CI：1.605-8.376，P=0.002）、入院时GCS评分（OR：0.676，95%CI：0.577-0.793，P=0.000）、入院收缩压（OR：1.018，95%CI：1.002-1.035，P=0.030）、初始血肿体积（OR：1.063，95%CI：1.015-1.112，P=0.010）、绝对水肿扩大值（OR：1.196，95%CI：1.099-1.301，P=0.000）与不良神经功能预后相关，见表2。

表2. 脑出血患者神经功能预后不良的多因素分析。

血肿扩大、水肿扩大与血肿联合水肿扩大间的比较

图2显示了绝对血肿扩大、血肿扩大＞6ml、绝对/相对水肿扩大和绝对血肿联合水肿扩大预测不良神经功能预后的ROC曲线。绝对/相对水肿扩大（AUC 0.776/0.670）和绝对血肿联合水肿扩大（AUC 0.726）的预测性能均显著高于绝对血肿扩大（AUC 0.573）和血肿扩大＞6ml（AUC 0.594）（均P＜0.05）。绝对血肿扩大和血肿扩大＞6ml预测不良结局的敏感性都较低（敏感性：41.7%vs.23.8%；特异性：87.1%vs.95.0%）。绝对/相对水肿扩大和绝对血肿联合水肿扩大的敏感性均显著提高（敏感性：67.9%vs.88.1%vs.58.3%；特异性：77.0%vs.43.9%vs.81.3%）（见表3）。绝对/相对水肿扩大的最佳阈值为≥5.96ml和31%。

图2. 不同脑出血扩大变量的受试者工作特征曲线以预测脑出血患者不良神经功能预后。

表3. 不同脑出血扩大变量对脑出血患者不良神经功能预后的预测性能。

使用不同阈值定义水肿扩大的比较

图3显示了不同阈值下水肿扩大预测不良神经功能预后的ROC曲线。绝对水肿扩大＞6mL的AUC值最高，但其与相对水肿扩大＞30%之间并无显著统计学差异（P=0.051），详见表4。

图3. 不同阈值下水肿扩大预测不良神经功能预后的ROC曲线。

表4. 不同阈值下水肿扩大对脑出血患者不良神经功能预后的预测性能。

结论

早期水肿扩大与脑出血患者神经功能预后不良显著相关，相比传统的血肿扩大，其具有更好的预测价值。传统的“脑出血扩大”值得被重新定义，并在实际临床实践中进一步验证和应用。

第一作者简介

陈亦豪博士

中国医学科学院北京协和医院

神经外科博士研究生，主要研究方向为神经急重症临床诊疗；脑出血后继发性脑损伤影像及预后研究

以第一作者发表SCI论文8篇，总影响因子40.5分，单篇最高8.78分

常健博博士/博士后

中国医学科学院北京协和医院

以第一作者和共同第一作者发表SCI论文9篇，单篇最高11分

通讯作者简介

冯铭副主任医师

中国医学科学院北京协和医院

副主任医师，硕士研究生导师

任中国医师协会智慧医疗分会医疗大数据学组副组长，世界华人医师协会智慧医疗分会神经科学学组副组长、中国医师协会智慧医疗分会青年委员、北京医学会神经外科分会委员、北京医学会神经外科智能开发和应用学组委员、中国垂体腺瘤协作组委员、中国卒中学会高级会员、中国图象图形学学会会员、中国神经学会委员、中华医学杂志（英文）青年编委

第一作者在《Neuroendocrinology》《Journal of Nuclear Medicine》《Clinical Endocrinology》《World Neurosurgery》《Pituitary》《中华神经外科杂志》《中华神经医学杂志》《中国医学科学院学报》《中国微侵袭神经外科杂志》等杂志发表论文30余篇。担任《尤曼斯神经外科学》副主译，参与《垂体腺瘤手术治疗图谱》等4部书籍的编写。授权实用新型专利3项，申请发明专利4项

“建立垂体疾病多中心数据库，开展相关临床研究”获中国医学科学院北京协和医院医疗成果奖三等奖（排名第1，2016年）。曾获中国医学科学院北京协和医院外科中青年医师创新技术论坛优秀奖（2017年）。“中枢神经系统损伤后神经再生修复的关键技术与机理研究”获得高等院校自然成果奖二等奖（排名第4，2015年）；“垂体腺瘤的分子机制研究和临床规范化诊治推广应用”获得教育部科技进步二等奖和中华医学会科技进步三等奖各一项

王任直主任医师

中国医学科学院北京协和医院

北京协和医院神经外科教研室主任、主任医师，二级教授，博士生导师

作为首席科学家承担国家863课题三项；作为课题负责人，承担国家自然科学基金委中美合作重大课题一项，面上课题多项，国家科技部重大研究前期专项一项，科技部、卫生部、北京市科委及卫计委、国家教委博士点基金课题等多项。申请国家级各级政府科研课题24项，作为第一作者或通讯作者发表SCI医学论文128篇，获得国内外专利七项，主编或主译各类医学论著18部，参与编写各种医学类教科书十余部，组织编写各类疾病共识或指南二十余部

曾获国家科技进步一等奖一项（参加），国家发明二等奖一项，中华医学科技进步一等奖一项，三等奖一项，国家教委科技进步二等奖两项，北京市科技进步三等奖一项

现任中国医师协会智慧医疗分会副主委，世界华人医师协会智慧医疗分会副主委，中国神经科学学会神经肿瘤分会副主委，中国神经重症管理协作组顾问，国家干细胞临床委员会委员，卫生部中央保健局专家，国家自然科学基金委员会评委，科技部科技发展基金项目评委以及国家科学技术奖励评审委员会委员，教育部出国留学人员科研基金评审委员，国内、外多家医学专业杂志编委和论文评阅人

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、AiBrain所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。