3.4 |溴隐亭治疗肢端肥大症

肢端肥大症是一种较不常见的垂体疾病，常由致瘤性生长激素细胞或腺瘤长时间过度分泌生长激素所致（often affected by the prolonged and excessive secretion of growth hormone from tumorigenic somatotroph cells or adenomas）。这种肿瘤不仅引起生长激素的超量分泌，还引起IGF-1的分泌，导致多种严重的并存疾病，包括性腺功能障碍、呼吸功能受损、脑血管事件、心血管并发症、糖尿病、结肠肿瘤、睡眠呼吸暂停和骨骼和关节问题。肢端肥大症患者的死亡率较高，如果发生并存疾病(主要是心血管疾病)，死亡率会进一步上升。

对于治疗肢端肥大症，手术切除通常被作为一线治疗。然而，即使是由非常熟练的垂体外科医生做的手术大腺瘤的成功率为40% - 50%，微腺瘤的成功率超过（>）85%。此外，相当数量的患者患有侵袭性垂体腺瘤，手术无法治愈。在这种情况下，药物治疗被认为是二线治疗。

垂体肿瘤通常表现出对垂体因子的反应，如通过结节漏斗部神经通路释放的多巴胺肽，在生理上阻碍生长激素分泌和细胞增殖，因此被认为具有治疗潜力。一些研究者指出，溴隐亭抑制生长激素的分泌是通过抑制DRD2与Gi蛋白偶联后的腺苷酸环化酶而发生的，从而降低细胞内环化AMP (cAMP)浓度。功能性多巴胺受体位于人生长激素细胞上，溴隐亭对它们的刺激以浓度依赖性的方式通过DRD2降低细胞内钙浓度，从而抑制垂体肿瘤细胞的生长激素高分泌。溴隐亭诱导的钙浓度下降以及生长激素分泌的抑制与DRD2激动剂诱导的腺苷酸环化酶的抑制无关，但依赖于百日咳毒素敏感的G蛋白（the pertussis toxin sensitive G protein）。然而，在正常个体中，是溴隐亭的给药增加，而不是减少生长激素的释放。在缓解方面，因为有可用的口服剂型，溴隐亭和其他有效的多巴胺激动剂最有可能被患者接受。此外，溴隐亭也被认为对肢端肥大伴血糖异常有有益作用。Vandeva等分析了溴隐亭和卡麦角林对133和70例患者的疗效，疾病控制率分别达到18.8%和31.4%。同样，在没有接受过放疗的患者中，溴隐亭和卡麦角林的控制率分别为16.3%和18.2%。其他研究也表明，对于症状轻微或生化异常轻微的患者，或与生长抑素类似物治疗联合使用多巴胺激动剂。

3.5 |溴隐亭在T2DM中的作用

T2DM（2型糖尿病）的特征是一种慢性代谢紊乱，与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损、胰岛素分泌不足和其他几种代谢或内分泌异常有关，导致空腹和餐后血糖血浆浓度升高，原因可能是内源性葡萄糖产生增加或胰岛素介导的肌葡萄糖去除减少或内源性葡萄糖释放减少。T2DM可进一步并发β细胞衰竭性高血压、非酒精性脂肪肝、血脂异常、C反应蛋白升高以及炎症细胞因子，并增加糖尿病视网膜病变、神经病变、早期肾病、卒中和2019冠状病毒病(COVID-19)感染的易感性，甚至可导致死亡。由于T2DM在全球范围内的传播和严重程度，一直在进行广泛的研究以寻找T2DM的最佳治疗方法。除了2型糖尿病的其他治疗方案外，溴隐亭已被FDA批准为2型糖尿病成人的补充药物。溴隐亭通过改变下丘脑腹内侧和下丘脑视交叉上核(昼夜起搏器位点)的单胺神经传递和单胺能活动，在2型糖尿病患者中发挥交感作用，进而降低代谢过程，改善葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。由于下丘脑中多巴胺能和5羟色胺能活性的降低，导致肝脏葡萄糖输出和脂肪细胞脂肪分解增加，导致外周葡萄糖摄取减少以及胰岛素敏感性受损。

B-QR（溴隐亭快速释放剂）是一种新开发的、高吸收、快速释放的餐后胰岛素增敏剂配方，可改善血糖控制较差的T2DM患者的血糖水平，这些患者正在接受基础胰岛素+二甲双胍或大剂量基础胰岛素治疗，空腹血糖水平没有任何显著变化。此外，B-QR是一种独特的胰岛素增敏剂，具有非常好的安全性，而长期使用高剂量的餐后胰岛素治疗或甚至是基础胰岛素治疗被认为与低血糖、心血管疾病和体重增加的潜在风险相关。

适当的按昼夜节律给药，在早晨醒来后2小时内，其特征是恢复下降的昼夜节律下丘脑多巴胺水平，并阻断中枢神经系统内过度的交感神经张力。因此，它降低餐后血糖水平，因为增加抑制肝脏葡萄糖产生，并提高胰岛素敏感性和中央燃料感应机制。它还能降低糖化血红蛋白(约0.5 - 1.7)、空腹和醒后血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平。然而，最近的一项研究表明，溴隐亭对葡萄糖代谢的影响与任何功能性或任何对齐良好的内源性生物钟无关，也与泌乳素或黑皮质素-4受体信号无关（bromocriptine's effects on glucose metabolism is independent of any functional or any well-aligned endogenous circadian clock as well as independent of prolactin or melanocortin-4 receptor signalling）。

溴隐亭目前被认为是T2DM合并泌乳素瘤的一种有效治疗方案，当加入到GLP-1RA治疗时，溴隐亭可以改善血管功能，降低糖尿病患者发生心血管事件的风险。此外，一些研究人员试图找出B-QR对T1DM（1型糖尿病）的有效性，得出的结论是B-QR不会影响估计的胰岛素敏感性或持续血糖监测血糖，但在心血管指标如收缩压、全身血管阻力、舒张压和甘油三酯等方面表现出一定的改善。

3.6 |溴隐亭在癌症中的作用

除了肿块激素释放的垂体肿瘤，如产生泌乳素的泌乳素瘤(通过ERK/EGR1信号通路抑制泌乳素分泌或肿瘤细胞凋亡)，产生促肾上腺皮质激素（ACTH）的腺瘤(库欣病)和产生生长激素的腺瘤，已被证实对各种多药耐药和激素非依赖性（hormoneindependent）的肿瘤和白血病具有细胞毒性。

最近的研究报道了溴隐亭对药敏CCRF-CEM白血病细胞系、MDR1/ ABCB1P-糖蛋白过表达CEM/ADR5000白血病细胞和野生型或MDR转运体ABCB5转染的HEK293细胞系的细胞毒性活性。MDR表现出的肿瘤细胞的首要特征是对具有不同作用机制的结构不同的细胞毒性药物的交叉耐药，以及编码跨膜P糖蛋白的MDR 1基因的过表达。这种P-糖蛋白作为ATP依赖性的药物外排泵，在各种结构不相关的抗癌药物，如长春花生物碱、蒽环类药物、放线菌素D、表须叶毒素、紫杉醇和丝裂霉素C等发挥细胞毒性作用之前，主动从细胞中排出，从而导致耐药性（This P-glycoprotein acts as an ATP-dependent drug-efflux pump and actively expels a variety of structurally unrelated anticancer drugs, like vinca alkaloids, anthracyclines, actinomycin D, epipodophyllotoxin, taxol, and mitomycin C, etc, from cells before they exert their cytotoxic effects, therefore, leading to resistance.）。溴隐亭，无论何时与这种耐药抗癌药物一起使用，已被报道通过抑制其ATP酶活性来抑制P -糖蛋白的功能，因此，被证明在难治性和其他耐药肿瘤中恢复耐药抗癌药物的抗癌活性。此外，核因子κB (NF-κB)也是细胞增殖和癌症进展的必要因素，通过各种机制，最显著的是抑制各种癌症治疗药物的药物诱导凋亡，因此，抑制NF-κB使癌细胞对此类化疗药物敏感。溴隐亭若与上述化疗药物联合使用，可通过与NF-κB通路蛋白的强结合，并与DNA结合的NF-κB的相互作用强于与游离的NF-κB的相互作用，从而抑制NF-κB的活性，这表明溴隐亭可能抑制DNA与NF-κB的结合。此外，溴隐亭的抗AML细胞毒性作用被假设是通过在癌症干细胞和乳腺癌细胞上表达的DRD4拮抗作用发生的，而保留造血干细胞和成熟健康血细胞。类似地，一些研究人员通过选择性靶向CD34+ CD38谱的原始白血病细胞亚群以及非小细胞肺癌和胃癌，报道了溴隐亭通过激活DRD2表达和信号在白血病细胞中诱导凋亡。

溴隐亭也被发现在骨转移性前列腺癌细胞中发挥治疗作用，通过增加癌细胞中DRD2的表达和信号，以及下调癌细胞生存和增殖的关键调控因子的表达。溴隐亭可能通过抑制转录因子(即STAT3和CREB通路)在前列腺癌细胞中作为DRD2的“偏激激动剂”（ ‘biased agonist’）发挥作用。而激活ERK1/2细胞内信号通路作为这两种信号通路被认为参与了前列腺癌向更具进袭性和侵袭性状态发展。此外，溴隐亭对泌乳素产生的阻断可能对前列腺癌和乳腺癌患者都有好处，因为泌乳素受体信号通路的激活被发现与前列腺癌和乳腺癌的发生发展有关。同样，长期服用溴隐亭治疗可抑制大鼠子宫内膜腺癌的发展，一个20岁女性患者的病例报告指出，鞍上生殖细胞瘤对溴隐亭治疗有部分但显著的反应，这表明溴隐亭可能是多巴胺2/5受体表达肿瘤的潜在治疗选择。

3.7 |溴隐亭在肥胖和血脂变化中的作用

高脂血症（Hyperlipidaemia）是一种血脂代谢障碍，与血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)异常升高及高密度脂蛋白胆固醇降低有关。除了生活方式和遗传原因外，一些相关疾病也会引起脂质异常，如高脂血症和肥胖，这些疾病被认为与高泌乳素血症有关，因为高泌乳素水平改变了代谢谱。此外，多巴胺受体下丘脑活性的降低导致代偿性暴饮暴食，并增加脂肪细胞的脂解和超重。因此，溴隐亭治疗这类患者不仅对血清泌乳素水平有抑制作用，还能降低血脂、体重、腰围、心脏代谢危险因素和体重指数。同样，溴隐亭已显示可降低体重、总胆固醇、甘油三酯、血压和心血管并发症，发生在伴T2DM（2型糖尿病）共存疾病中。

此外，在高脂血症和血脂异常患者中，溴隐亭极有可能通过其在脂肪组织中的抗脂解作用和在肝组织中的抗脂生成作用，通过降低血浆游离脂肪酸的通量减少肝脏脂肪生成、血浆LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）、VLDL-C（极低密度脂蛋白胆固醇）和骨骼肌中的甘油三酯，从而使高甘油三酯正常化(normalize the hypertriglyceridemia most likely via its anti-lipolytic action in adipose tissue and antilipogenic action in liver tissue reducing the hepatic lipogenesis, plasma LDL-C, VLDL-C and triglycerides in skeletal muscles by decreasing plasma flux of free fatty acids)。

3.8 |溴隐亭在自身免疫性疾病中的作用

除了泌乳作用，泌乳素激素还具有免疫调节作用，多项证据支持泌乳素在自身免疫性疾病中的致病作用，包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、Reiter综合征、Sjögren综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症和葡萄膜炎等。泌乳素通过作为激素和细胞因子发挥生物活性功能。它调节免疫系统，主要抑制自反应性B淋巴细胞的负选择。研究表明，通过多巴胺能刺激减少泌乳素的产生可能有助于改善自身免疫性患者的病情，因为多巴胺可以通过直接影响垂体或刺激下丘脑突触后多巴胺受体来有效抑制泌乳素的分泌，从而刺激泌乳素抑制因子的释放。

在这种情况下，溴隐亭等多巴胺激动剂已被证明对各种自身免疫性疾病有益，甚至在控制狼疮患者的产后发作方面也有很好的效果，在动物模型和人类实验对象中都有很好的效果。、溴隐亭通过阻断多巴胺受体，抑制中枢泌乳素合成，并通过多巴胺受体影响B、T淋巴细胞功能。溴隐亭已被证实可减少自身抗体的产生和修饰表面分子的表达，并极有可能通过诱导天然非特异性CD8抑制细胞来降低自身免疫现象。

3.9 |溴隐亭在MPS IVA（多糖贮积症）/Morquio A 病（ 离心性骨软骨发育不良）的应用

最近，溴隐亭已在体外试验中作为MPS IVA/Morquio A病的潜在治疗方法，这是一种溶酶体储存疾病（lysosomal storage disease），其中溶酶体酶失去适当分解粘多糖的能力，导致血液、细胞和结缔组织中的糖积聚，引发各种症状，如严重的骨骼异常、心脏瓣膜病、角膜混浊、听力损失和其他损害。这是一种常染色体隐性疾病，由N乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸盐酶(N acetylgalactosamine- 6-sulfate sulfatase，GALNS)的基因编码突变引发，因此，引起6-硫酸软骨素和硫酸角蛋白的溶酶体积累（causing lysosomal accumulation of chondroitin-6-sulfate and keratan sulfate.）。溴隐亭通过增加纤维母细胞中GALNS活性和减少溶酶体质量的突变依赖性发挥作用。

3.10 |溴隐亭治疗库欣病和Nelson综合征

据报道，对血浆ACTH和皮质醇水平升高的库欣病和尼尔森综合征患者，使用溴隐亭2.5 - 5mg /天，直接抑制促肾上腺皮质激素细胞产生ACTH或/通过下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素，以抑制ACTH和皮质醇水平（The use of 2.5 to 5 mg/day bromocriptine has been reported to suppress ACTH and cortisol levels in patients of Cushing's disease and Nelson's syndrome, bearing increased plasma level of ACTH and cortisol,by directly inhibiting the ACTH production by corticotrophsor/and by dopaminergic modulation of ACTH secretion via hypothalamic corticotropin releasing hormone release in such patients）。

超量ACTH的特征是由垂体腺瘤释放ACTH以及溴隐亭结合在80%的腺瘤患者中表达的DRD2，，已发现不仅降低ACTH水平，而且缩小肿瘤的大小。然而，一些研究人员发现，它的效果较差，或只对此类综合征的轻微的病例有效。

3.11 |溴隐亭在南美锥虫病中的作用

通过计算机辅助技术观察到，溴隐亭对Chagas病(南美锥虫病，即由鞭毛虫原生动物克氏锥虫[ Trypanosoma cruzi]传播的寄生虫病)发挥剂量依赖性抑制作用。])[to exert dose-dependent inhibitory effects in Chagas disease (i.e. a parasitic disease transmitted by a flagellate protozoan Trypanosoma cruzi[T. cruzi]).]。溴隐亭通过抑制克氏锥虫[T.cruzi]半胱氨酸蛋白酶(cysteine protease )cruzipain酶(Cz)的活性，从而抑制其增殖和生长（thereby impeding its proliferation and growth.）。

3.12 |溴隐亭在病毒性感染中的作用

最近的研究发现，溴隐亭在感染性病毒疾病的管理中发挥作用，如Zika病毒感染，Zika 病毒感染是一种人类致病性黄热病毒( flavivirus)，与感染成人严重的全身和神经系统并发症以及胎儿先天性畸形相关。溴隐亭与Zika病毒- NS2B- NS3蛋白酶蛋白复合物的几个活性位点相互作用并占据，从而抑制其蛋白酶活性，从而抑制Zika病毒的复制。此外，溴隐亭与I型干扰素对Zika病毒复制的协同活性，以及溴隐亭阴道栓剂和阴道粘盘(vaginal suppositories and vaginoadhesive discs of bromocriptine)的可用性，可能使其成为一种容易获得和潜在有用的治疗Zika病毒感染的选择。

此外，溴隐亭已被发现在登革热病毒（dengue virus disease）的生命周期中通过与NS3解旋酶相互作用抑制转译或RNA复制，对由伊蚊属蚊子传播给人类的登革热病毒病表现出强大的活性（ which is transmitted to humans by mosquitoes of the Aedes genus, by inhibiting translation or RNA replication by interacting with NS3 helicase in the life cycle of dengue virus）。

同样，冠状病毒(CoVs)，包括新型SARS-CoV-2，可能导致严重的上呼吸道疾病和肺炎，可从动物传播给人类，仍然是一个全球关注的严重问题。最近的计算机辅助药物筛选研究表明，溴隐亭可能通过对病毒RNA依赖的RNA聚合酶和SARSCoV-2 3c样蛋白酶表现出高的结合亲和力来抑制SARS-CoV-2的复制。由于溴隐亭在临床中广泛用于多种其他疾病，具有较高的安全性和成本效益，他们将其单独或作为其他当前使用的治疗方法的辅助治疗，用于治疗COVID-19 - 19.374。此外，低剂量溴隐亭对出现NMS（神经阻滞剂恶性综合征）和各种其他中枢神经系统和内分泌系统症状的COVID-19患者是有成效的。

4 |溴隐亭的临床现状

1968年，Sandoz的科学家发现了溴隐亭，并将其作为多巴胺激动剂首次发表。在FDA和欧洲药品管理局批准后，它已经被传统地用于治疗肢端肥大症、帕金森病、高泌乳素血症和溢乳症超过30年。对于肢端肥大症，它主要用于联合或作为辅助治疗与其他一线治疗(如生长抑素类似物)。以前，它广泛用于抑制泌乳，但由于它会引起癫痫、卒中和心肌梗死，现在已不再用于这一问题。此外，一种新开发的甲磺酸溴隐亭快速释放制剂已被FDA批准用于T2DM（2型糖尿病）（Moreover, a newly developed rapidrelease formulation of bromocriptine mesylate has been approved by FDA for the management of T2DM.）。

据一些研究人员报道，在常规治疗基础上加用溴隐亭作为三线药物后，肝性脑病的锥体外系症状得到改善。同样，研究人员也提出了一些病例报告，证明溴隐亭治疗作为NMS（神经阻滞剂恶性综合征）、酒精戒断综合征、和各种神经疾病的主要治疗的辅助治疗是成功的，而为了检查其在认知控制、工作记忆和子宫内膜异位等方面的有效性，也进行了各种动物和人类研究。此外，溴隐亭已被报道用于治疗库欣病，OHSS（卵巢过度刺激），研究人员还建议溴隐亭在各种癌症治疗方案中作为一种有效的辅助剂。在不同时期进行的各种临床试验已成功验证溴隐亭的治疗作用，用于PPCM（围产期心肌病）、腺瘤、乳房疼痛、 BPH（高血压）、和各种自身免疫性疾病的治疗。此外，体外试验和计算机辅助研究表明溴隐亭对MPS IVA（多糖贮积症）、Chagas 病（南美锥虫病）和COVID-19的重要性。然而，在获得更多的绝对信息和证据之前，它将被视为一种实验性药物(除了FDA批准的适应证外)，在实施之前需要进一步的临床评估。

5 |溴隐亭安全情况

溴隐亭治疗被认为是安全且耐受性良好的药物，即使长期使用，对肝、肾、心脏或血液功能也极少或没有有害影响。然而，在一些患者中，它被随机认为与轻到中度的副作用有关。报道最多的副作用包括头痛、恶心、呕吐、鼻塞、做梦、在罕见的情况下有心肌梗死，卒中和脑血管痉挛等，当大剂量治疗帕金森病时，已被报道引起肺纤维化。同样，在长期使用溴隐亭后，或在减少剂量或停止治疗期间，也可出现停药综合征。法国的一项药物警戒调查提供了更多关于溴隐亭产后泌乳抑制治疗发生极其严重但非常罕见的心血管、神经和精神疾病的证据（ A French pharmacovigilance survey provided more evidence regarding the incidence of extremely serious, but very rare cardiovascular, neurological as well as psychiatric disorders with bromocriptine postpartum lactation inhibition therapy）。

溴隐亭没有明显的药物相互作用，可与各种其他药物安全结合使用，口服剂量通常与食物一起服用。表1列出溴隐亭治疗及其针对不同疾病的剂量浓度。

6 |结论

在FDA批准溴隐亭作为一线治疗多种疾病的一线药物后，溴隐亭已经使用了几十年，通过调节中枢和外周多巴胺能神经传递具有明显的耐受性和安全性。在其多巴胺激动活性的基础上，人们继续对其进行体外、体内和不同剂型的各种新见解的研究。因此，溴隐亭似乎是一种有价值的药物添加到许多疾病的药典。