慢性压力是抑郁症最强和最广泛研究的风险因素之一，而生活中的压力源可能会直接引发弱势个体的抑郁发作。

虽然成人大脑曾经被认为基本上是不再变化的，但我们现在知道大脑会对急性压力源和其他威胁做出适应性反应，开启一个旨在调动代谢和认知资源并最大化生存的反应(动态平衡)。随着反复受到压力，这些为维持动态平衡的反应会导致神经元结构和功能以及突触重塑的长期变化，而这些都与抑郁和焦虑相关行为的出现有关。

糖皮质激素应激激素和相关分子在调控应激对突触可塑性的影响中起着关键作用。它们在生命早期的初级感觉运动皮层(primary sensorimotor cortex)和联合皮层(association cortex)的突触发育是必要的，而昼夜节律糖皮质激素振荡支持成年后与学习相关的突触可塑性。的确，社会心理压力和糖皮质激素调节了整个皮层多个区域的突触可塑性。

然而慢性压力的影响因大脑区域和树突棘类型而异，大多数情况下净突触数量减少，但有些表现出突触密度和强度的增加。这些差异可能与神经元活动的区域差异有关，为针对突触功能的治疗干预措施提供了帮助。这些突触的变化为理解抗抑郁药调节情绪状态转换的机制提供了基础。

图 1

压力和抑郁模型的区域突触效应。海马和PFC经历树突状萎缩和树突棘丧失。NAc 经历粗短树突棘的整体增殖。相对于D2-MSNs，1-MSNs 可能会经历树突萎缩。其他区域包括杏仁核，脚内核(entopeduncular nucleus，EPN)，VTA 和 LHb经历树突棘新生，并在压力后增加兴奋性。

海马体(Hippocampus)

海马体是最早涉及抑郁症和压力后形态退化改变的大脑结构之一。早期报告发现，糖皮质激素接触会诱导细胞死亡和萎缩。在多种慢性应激模型中，海马锥体细胞表现出顶端树突萎缩，突触后树突棘和 AMPA 受体密度降低，以及兴奋性神经传递和LTP中有缺陷。

在齿状回中，慢性压力会干扰神经元新生，在分子水平上，脑源性神经营养因子(BDNF) 是神经生长和突触形成的关键调节因子，它与突触和树突的经验依赖的重塑过程有关。在慢性压力后海马中的BDNF水平下调，活动依赖性 BDNF 信号传导的缺陷足以重复压力对树突棘密度，树突复杂性和记忆的影响。

总的来说，压力对海马突触功能和可塑性的影响可能导致 CA1 突触的传递保真度受损和记忆缺陷，以及由海马向伏隔核(NAc)与其他区域投射的有关奖赏学习，社交互动和压力恢复能力的缺陷。

内侧前额叶皮层(Medial prefrontal cortex，mPFC)

作为下丘脑-垂体-肾上腺轴和应激反应的认知控制和调节剂，内侧前额叶皮层 (mPFC) 一直是旨在了解抑郁症和其他压力相关精神疾病的结构与功能关系的研究重点。压力会损害 LTP 并降低 mPFC 投射神经元的兴奋性，且与突触损失，突触传递减少和谷氨酸受体表达减少有关。

其神经元结构变化也很明显，包括了慢性皮质酮，收束缚和受各种压力后的树突棘丧失和树突回缩。树突棘损失与受损的 mPFC 依赖行为有关，例如决策和注意力转移。mPFC对于支持厌恶反应的结构(例如室旁下丘脑(paraventricular hypothalamus)和杏仁核(amygdala))自上而下的控制也十分重要。因此，mPFC的形态退化可能表明了这种影响的消失。

杏仁核(Amygdala)

杏仁核复合体作用于调节认知和行为的情绪和情感，并与抑郁症和其他与压力相关的疾病有关。与海马(hippocampus)和前额叶皮层(mpFC)相比，压力会导致过度兴奋并增加基底外侧杏仁核 (BLA) 中的 BDNF，树突棘的形成和树突枝状结构。而这种组织肥大并不会因为压力的停止而逆转，这表明 BLA 主要神经元(principal neuron)的突触连接增强可能会支持厌恶刺激和经历的编码。

有趣的是，即使在应激后 21 天，BLA 中的神经营养信号也还会持续升高。这可能导致一些疾病(包括抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD))的慢性或反复发作。一些神经影像学研究也表明抑郁症患者的杏仁核体积有增大。慢性隔离增加了终纹床核 (BNST) 中的树突树枝状化，而中央杏仁核神经元似乎对应激诱导的树突肥大产生了抵抗力。重要的是，不同的杏仁核回路可以调节行为的不同方面，并可能导致抑郁症的症状有不同表型。

虽然树突肥大在背内侧前额叶皮层(dorsal medial prefrontal cortex，DMPFC)突出和非突出 BLA 神经元中很常见，但成熟蘑菇棘的树突棘柱大小和密度增加仅限于腹侧海马投射区。进一步分析压力对单个杏仁核回路的影响将是重要的下一步研究方向。

伏隔核(Nucleus accumbens，NAc)和中脑腹侧被盖区(Ventral tegmental area，VTA)

伏隔核(NAc)和中脑腹侧被盖区(VTA)两个脑区支持奖赏寻求行为和显着性处理，通常在压力后表现出增强的活动和树突棘形成(spinogenesis)。在神经影像学研究中，抑郁症患者在相关额纹状体网络(frontostriatal network)中表现出了不同的连接性，而临床前动物模型的研究也为调控这些变化的细胞和环路机制提供了线索。

增加的 VTA 兴奋性和 BDNF 信号传导是压力易感性的关键介质。VTA 活性的光遗传学抑制和阶段性(phasic)激活都足以诱导抑郁相关行为，这表明了调节VTA的活动需有精细的要求。社交失败压力会增加VTA的活动和NAc中BDNF 的释放。

压力在易受压力影响的小鼠的 NAc 中广泛促进了树突棘的生成，但在细胞类型特异性上的效应可能更加的细微。中型多刺神经元(SMN)是NAc 中的主要细胞类型，可以通过其多巴胺受体 1 或 2(D1-和 D2-MSNs)的表达来进行亚型分析。这些神经元群支持了不同的行为，促成了对压力的不同反应的可能性。的确，压力与D1-MSN受体(非D2)的兴奋性降低和树突萎缩有关。

总的来说，这些研究表明，慢性压力增加了 VTA 中的 BDNF 信号传导和强直兴奋性，并促进了 MSN 类型中未成熟粗短树突棘密度的净增加，而 D1-MSN 可能与退行性结构变化有关。

外侧缰核(Lateral habenula，LHb)

外侧缰核(LHb) 在压力后表现出活动增加和突触前输入增强，这表明了它可能是压力效应的关键驱动因素。LHb作用于处理人类和啮齿动物的负价信息和奖励预测错误信息。对LHb的深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)可减少啮齿动物和抑郁症患者的抑郁样行为。

临床前动物研究表明，LHb 或其输入脑区的可塑性和活性在压力和抑郁模型中起着因果作用。敲除LHb中可塑性相关基因或恢复抑制信号会使LHb的兴奋性恢复正常，且重新导致抑郁样行为。这在介导氯胺酮的抗抑郁作用中也起着关键作用，下文将更详细地对此讨论。

厌恶经历增强了对 LHb 的突触前的兴奋性输入，这可能会增加投射到 VTA 的 LHb 神经元的强直和爆发性放电。同样，在斑马鱼中，反复的压力会增加缰核神经元的爆发活动，这会通过投射到 5-羟色胺能中缝核(serotonergic raphe nucleus)来驱动抑郁相关行为的出现。总而言之，这些研究表明在LHb的兴奋性输入的增强是导致抑郁相关结果的重要组成部分。

有两个来源的数据为人类抑郁症相关的突触功能障碍和结构变化提供了证据。第一，尸检组织学分析表明了背外侧前额叶(DLPFC)和眶额叶皮层(OFC)锥体神经元的大小(非数量)减少，同时皮质厚度相应减少，海马颗粒细胞数量减少，与神经新生减少相一致。

随后的电子显微镜、免疫组织化学和 RNA 测序研究证实了前额叶皮层、海马和 NAc 等区域的突触数量，相关基因和蛋白质减少。

第二，其他来自于临床神经影像学研究的间接证据确定了许多结构和功能改变，且这些改变与临床前和尸检研究中突触损失的观察结果一致。这些发现包括了海马体积减少; 磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)显示的PFC的GABA水平降低; PFC、前扣带回(ACC)和海马中的正电子发射断层扫描(PET)表明突触密度降低; 以及外侧前额叶(lateral PFC)和其他边缘网络中慢性压力和抑郁的功能连接的减少。

值得注意的是，在抑郁症中也反复观察到杏仁核和其他网络的功能连接性增加，此结果与临床前研究达成了一致，其表明了压力对突触密度和功能特性的影响因脑区而异，且可部分与压力诱导的活动状态的差异有关。

慢性压力会诱发一种独特的大脑状态，其特征是大脑区域分布式网络中神经元的功能特性和突触连接发生广泛变化。压力会导致树突复杂性、脊柱密度、突触数量和兴奋性传递发生变化。尽管这些变化包含多个脑区，但也存在特定的区域。在受到压力之后，调控自上而下控制抑郁相关行为和神经内分泌系统的结构(如 mPFC 和海马)会经历树突收缩和树突棘丧失，并在各种情况下表现出活动减少。

一些其他对厌恶刺激有反应的区域，包括杏仁核、BNST 和 LHb，在慢性压力状态下表现出树突棘密度增加和活动增强。这些对比效应表明了特定区域的机制，并提出了关于抗抑郁药如何跨多个结构发挥作用以挽救或补偿突触功能障碍的问题。重要的是，慢性压力和过量的糖皮质激素接触可能会通过破坏突触重塑动力学和降低持久可塑性的能力来造成压力诱导的大脑状态。