大多数情况下，垂体瘤(PT是一种良性肿瘤，除对分泌泌乳素PT外手术治疗仍是一线治疗选择仍需。尽管如此，在手术前或手术后治疗这类肿瘤的药物疗法所扮演的角色已经有了很大的发展，部分原因是最近发展出了耐受性良好、高效的分子。在这篇综述中，我们的目的是介绍目前在PT领域使用的最先进的药物疗法，以及每种疗法的好处和注意事项，并进一步明确它们在每种表型治疗算法中的地位。最后，我们根据在该领域发表的最新研究，讨论药物治疗PT的未来。

3.3. 分泌ACTH的PT(库欣病)

大约70%的患者库欣综合征(CS)是库欣病(CD)的连续发病，其余患者表现为异位ACTH产生(10%)和来自肾上腺的ACTH独立库欣综合征（CS）(20%)。手术是治疗库欣病的首选方法；然而，可以在手术前使用抗糖皮质激素药物，以减轻手术出血和降低围手术期致病率(高血压、糖尿病)。术后复发或持续的CD是药物治疗CD的主要适应证。后者通常分为三类:垂体靶向药物、类固醇生成抑制剂(steridogenesis inhibitors, SI)和糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)拮抗剂(图3)。

图3库欣病可用的药物治疗示意图:20-22 des = 20-22碳链分解酶；17αOH = 17a羟化酶；3βHSD = 3β羟基类固醇脱氢酶;21OH = 21羟化酶;18OH = 18水解酶;17 -20 des = 17-20碳链分解酶;GCR:糖皮质激素受体;DRD2 =多巴胺受体2亚型;SST =生长抑素受体;SRL=生长抑素受体配体;DA =多巴胺激动剂;GRE=糖皮质激素反应元素。甾体生成抑制剂:KTZ =酮康唑/左酮康唑;ETM =依托咪酯及其类似物;MIT=米托坦Mitotane/op’ddd);MTR =甲吡酮;和OSI = Osilodrostat。↓=减少;↑=增加。

3.3.1. 靶向垂体药物

垂体靶向药物的目的是抑制促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的ACTH分泌。体外研究表明，促肾上腺皮质激素在膜上表达显著水平的多巴胺受体2亚型(DRD2)和生长抑素受体5亚型(SST5)，因此，在CD患者中，CAB和PAS（帕瑞肽）在逻辑上得到检验。在一项包括162例CD患者的随机双盲III期临床试验中，有15%和26%的患者分别接受600 μg和900 μg每日2次的皮下PAS治疗,在6个月后尿游离皮质醇(UFC)正常化。PAS治疗12个月和24个月后，19%和34%的患者UFC恢复正常。该研究中有一部分患者(n = 8)在接受PAS治疗24个月后肿瘤体积显著减小(>25%)；8例中有7例为促肾上腺皮质激素细胞微腺瘤。在该III期试验之后，CD患者每月进行一次皮下PAS(10和30 mg)试验，在第7个月时，两组患者中分别有42%和41%的患者出现UFC正常化，而在该研究的扩展中(研究结束时中位PAS暴露为23.9个月)，在最后评估时，UFC恢复正常的患者增加了53%。然而，在这项研究的最后一次评估中，89%的患者被归类为糖尿病患者。

CAB（卡麦角林）靶向DRD2, DRD2在80%的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中表达，体外可抑制ACTH分泌。在CD患者中，很少有研究评估CAB控制皮质醇增多症的疗效，而且它们的结果存在差异。一项回顾性多中心队列研究在第一年有40%的患者UFC正常，但其中只有23%的患者在中位32.5个月后UFC恢复正常。一项评估CAB短期(6周)疗效的前瞻性研究在20例CD患者中未发现明显的抗分泌作用。关于在CD中使用CAB，必须提到两个潜在的问题:首先，一些CAB应答者的CAB剂量高达7 mg/wk（周），明显高于对泌乳素瘤（PRLomas）所使用的剂量，存在心脏瓣膜返流的潜在风险。第二，最近，CD患者使用CAB（卡麦角林）与常规分割放疗后复发风险较高相关。

3.3.2.定向肾上腺的类固醇生成抑制剂（Adrenal-Directed Steroidogenesis Inhibitors）

自20世纪50年代对氨苯丁酮B（amphenone B）的初步研究以来，类固醇生成抑制剂(steroidogenesis inhibitors，SI)已被特别用于治疗CS。在CD中，它们被用于垂体手术失败后，作为放疗有效前的桥接，或作为一些有手术禁忌症的严重皮质醇增多症患者的主要治疗方法。目前，它们的可获得性因国而异。此外，研究设计和质量的多变性使药物疗效的比较难以建立。历史上使用的药物是酮康唑和甲吡酮，最近开发的药物是 osilodrostat 和左酮康唑（levoketoconazole）。

酮康唑（Ketoconazole）是一种具有抗真菌特性的咪唑衍生物（ imidazole derivative），可口服。在一项包括200例CD患者的回顾性研究中，酮康唑平均每日600 mg治疗至少24个月后，33/51例患者(64.7%)的UFC恢复正常。CS症状也有显著改善(血压、糖代谢、肌肉无力和体重下降)。然而，大约15%-20%的CD患者最终克服了治疗效果，另有10% -20%的患者在治疗的前6个月出现轻度肝毒性(肝酶≦5 ULN)。

甲吡酮（Metyrapone）是一种用于诊断肾上腺功能不全的药物，偶尔也用于CS的治疗。主要抑制靶点为11ß-羟化酶，在较小程度上为17-α-， 18-和19-羟化酶(图3)。无论主要病因(肾上腺-垂体)是什么，Metyrapone使71%的患者的UFC恢复正常(平均随访8.7个月)，高达18%的患者在初始缓解后复发。一项包括164例CS患者的回顾性研究显示，平均剂量为1040-1465 mg / d的metyrapone（甲吡酮）在平均8个月的时间内使43%的患者的UFC恢复正常。同样，在31例CS(包括20例CD)患者接受超过9个月的中位剂量为1000 mg/天的metyrapone治疗1个月后，使UFC(-67%)和深夜唾液皮质醇(LNSC,- 57%)显著降低。据报道，甲吡酮的主要不良反应是多毛症(可能是长期副作用)、低钾血症、高血压和头晕。虽然值得注意，肾上腺功能不全是罕见的，观察到高达10%的患者。

Osilodrostat是最近研发的一种11ß-羟化酶和醛固酮合酶抑制剂，在II期研究中显示其对减少CD患者皮质醇分泌的安全性和有效性。此后，137例CD患者被纳入一项双盲、前瞻性、多中心的LINC 3期研究，其中72例(53%)在24周后进入随机化过程。其中，osilodrostat组31/36(86%)维持正常UFC，而安慰剂组10/34 (29%)(OR 13.7, 95% CI 3.7 53.4, p <0.0001)。在LINC 2研究的扩展期，大多数患者(80%)使用osilodrostat进行了长期(长达6年)的控制。osilodrostat的生化控制与患者临床症状的显著改善相关，如体重、血压和胆固醇分数的降低。生活质量和抑郁评分也有所提高。随后设计了一项III期双盲研究，比较滴定osilodrostat与安慰剂在持续性CD或新发非手术候选CD患者中的疗效(LINC 4)。到第36周，80.8% (CI 69.9- 89.1)患者的UFC恢复正常。osilodrostat观察到的主要不良反应小于3级，约10%的患者出现恶心、贫血和头痛。虽然一部分患者需要使用糖皮质激素替代治疗，但需要中断药物治疗的肾上腺功能不全发生率仍然很低:2 - 3%。肾上腺皮质类固醇前体可出现过多，如低钾血症、高血压，甚至多毛症，10%的女性可见。

最后一个SI是酮康唑的2S, 4R对映体，命名为左旋酮康唑（ketoconazole）。该化合物具有一种构象结构，使该分子(通过阻断相同的类固醇源酶)具有类似的低皮质醇特性，但(通过对肝脏CYP7A的抑制作用较弱)理论上肝脏毒性较小。

一项III期临床试验(单臂研究)检测94例CS患者每日2次给予左旋酮康唑，其中80例发生CD。通过剂量末滴定法，81%的患者mUFC恢复正常，最常见的不良事件为恶心(32%)和头痛(28%)。该药物仍在调查中，并没有得到FDA和EMA的批准。

米托坦（mitotane）的目标是20、22-碳链分解酶、11β-羟化酶和18-羟化酶。它的特点是其持久的肾上腺素溶解作用，其潜在的不可逆性，其作用的缓慢开始和高药效学变异性。它并不代表CD的治疗选择。

依托咪酯（Etomidate）是一种静脉注射的麻醉药物，具有很强的抗皮质醇特性。它只用于重症监护病房中患有严重高皮质醇血症的患者，因此不建议用于CD的治疗。临床前研究对依托咪酯进行化学修饰，以减少镇静-催眠活性，同时保持其肾上腺皮质类固醇合成抑制活性。

糖皮质激素受体(GR)阻滞剂米非司酮( Mifepristone)是目前唯一可用的糖皮质激素和孕激素受体拮抗剂，并被FDA 批准用于治疗伴有代谢并发症(高血压和/或葡萄糖耐受不良)的非手术CS。此前有一项研究纳入了43例CS患者，分别有38%和54%的患者血压和血糖水平显著改善。总的来说，87%的患者临床状况有显著改善。其药理作用使得对患者ACTH和皮质醇的监测缺乏信息，因此，评估临床症状的改善。

4.垂体瘤治疗的新的和替代治疗

4.3. 分泌ACTH的垂体瘤（PT）(库欣病)

针对库欣病(CD)的新药物治疗方法进行了大量的研究。目前针对CD的现有治疗方法是通过抑制激素生成来控制皮质醇增多症，尽管对于垂体MRI不能显示病变是否必须进行术前手术仍存在争议。已经测试了几种针对促肾上腺皮质激素细胞的分子。

4.3.1. 维甲酸（Retinoic Acid）

在之前的实验研究中，维甲酸已被确定为ACTH和皮质醇分泌以及促肾上腺皮质激素细胞生长的抑制剂，但在肾上腺水平上，维甲酸也是皮质醇分泌的负性调节剂。在分子水平上，研究表明维甲酸通过增加AtT20细胞中DRD2的表达发挥(至少是部分地)作用，并且在近45%的CD原代培养中与溴隐亭的协同作用有关。维甲酸在两项前瞻性临床试验中进行了测试。第一种方法在6个月的12个月内，7例CD患者中有5例在维甲酸(10 - 80 mg/天)治疗后尿游离皮质醇(UFC)显著降低(≧50%基线值)。此外，这5名患者中有3人的UFC恢复正常。第二项研究纳入16例CD患者，未通过手术治愈，随后口服异维甲酸治疗6个月，共12个月[200]。结果显示6例UFC恢复正常，2例复发。

4.3.2. EGFR和BRAF抑制剂

EGF受体(EGFR)信号通路的抑制是CD的另一种治疗方法。其原理是解释CD的分子方面的结果，主要表现为35%的肿瘤中去泛素酶基因USP8(泛素特异性蛋白酶8)的体细胞突变。USP8突变与CD中EGFR和SST5的过表达相关，而EGFR信号通路最近被认为是促肾上腺皮质激素细胞肿瘤发生的关键途径。然而，到目前为止，针对CD的EGFR抑制剂还没有在II期或III期临床试验中进行测试。在实验模型中，吉非替尼和拉帕替尼分别对小鼠和AtT20细胞系的ACTH释放有抑制作用。

热休克蛋白90 (Heat Shock protein 90, HSP-90)也是CD中EGFR信号通路的另一个关键调控因子，HSP90通常在这些肿瘤中过表达。水飞蓟宾（Silibinin）是一种抗氧化药物和HSP90 c -末端抑制剂，以前用于治疗肝毒素中毒，并已被广泛研究作为各种恶性肿瘤的潜在治疗。HSP90是一种参与糖皮质激素受体(GR)正确折叠的伴侣蛋白，在促肾上腺皮质激素腺瘤细胞中过表达。有趣的是，在同种异体移植小鼠模型中，水飞蓟宾显示出抗肿瘤作用，部分逆转激素变化，并缓解CD症状。这些结果表明，通过适当的HSP90抑制剂，可以从药理学上克服由HSP过表达导致GR敏感性失调引起的库欣病的发病机制。最近，促肾上腺皮质激素细胞（ACTHomas）糖皮质激素耐药性的分子机制已得到广泛综述。因此，针对GR或调节其活性的因子，如HSP90，可能是治疗CD的有效选择。水飞蓟宾从HSP90释放GR，并重建糖皮质激素介导的ACTH分泌负反馈。虽然初步研究表明，抑制HSP90可以降低ACTH超量分泌和促肾上腺皮质激素细胞的生长，但目前还没有针对CD患者的临床研究。

另一种有趣的分子方法是，大约19%的CD患者中发现了BRAFV600E突变，而USP8没有突变。在这种情况下，一种可用的BRAFV600E抑制剂verumafenib抑制了CD原代培养的ACTH分泌。虽然没有标记BRAFV600E用于CD治疗，但这一发现可能为在USP8未突变的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中通过免疫组化系统筛查BRAFV600E铺平道路。

4.3.3. CDK抑制剂

在CD肿瘤发生中，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的作用至今尚未完全阐明;然而，使用斑马鱼（ the zebrafish）模型的实验研究表明，R-roscovitine (seliclib)，细胞周期蛋白依赖的激酶细胞周期蛋白E的抑制剂，有效地降低了促肾上腺皮质激素细胞的生长。在异种移植AtT20细胞的裸鼠中也观察到类似的结果，R -roscovitine抑制肿瘤生长、皮质酮分泌和ACTH表达。因此，R -roscovitine(400 mg口服，每日2次，每周4天，共4周)进入了对4名基线平均UFC为233微克/24小时的CD女性的介入性II期临床研究。在治疗4周结束时，平均血清皮质醇没有显著差异(基线25.6±5.5，研究结束时27.1±8.7)。

4.3.4. 库欣病的新化合物

促肾上腺皮质激素细胞表达的其他分子靶点目前正在研究中，以测试新的药物疗法。其中精氨酸加压素受体AVPR1b，其拮抗可导致ACTH分泌明显减少；表观遗传药物，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA，其对糖皮质激素受体(GR)转录活性的影响可减轻皮质醇增多症的后果；或核睾丸孤儿受体4 ( the nuclear testicular orphan receptor 4，NTR4)，已知能刺激前阿皮黑素表达、ACTH分泌和实验性促肾上腺皮质激素肿瘤的生长。最后，除了定向垂体的药物治疗，一种新的GR拮抗剂relacorilant也正在研究中。它的特殊性在于，与米非司酮不同，它能与孕激素受体结合。在一项I期临床研究中，耐药耐受性良好，可防止GR激动剂强的松的作用。目前，一项国际、双盲、安慰剂对照、随机的III期临床研究正在招募内源性CS和同时患有2型糖尿病/糖耐量受损和/或高血压失控的患者。