大多数情况下，垂体瘤(PT)是一种良性肿瘤，除对分泌泌乳素PT外手术治疗仍是一线治疗选择仍需。尽管如此，在手术前或手术后治疗这类肿瘤的药物疗法所扮演的角色已经有了很大的发展，部分原因是最近发展出了耐受性良好、高效的分子。在这篇综述中，我们的目的是介绍目前在PT领域使用的最先进的药物疗法，以及每种疗法的好处和注意事项，并进一步明确它们在每种表型治疗算法中的地位。最后，我们根据在该领域发表的最新研究，讨论药物治疗PT的未来。

3.目前已批准的治疗垂体瘤（PT）的药物

3.2.分泌 GH的垂体瘤（ PT）(肢端肥大症)

肢端肥大症是一种罕见但严重的内分泌疾病，由分泌生长激素(GH)的垂体瘤（PT ）(生长激素腺瘤GHoma)或在非常特殊的情况下，由异位分泌生长激素释放激素(GHRH)引起的。可行时，手术是肢端肥大症的首选治疗方法。或者，第一代SRL ，奥曲肽和兰瑞肽（octreotide and lanreotide），代表了肢端肥大症患者的一线药物治疗，通常在三种不同的场景中讨论:(1)当手术无法治愈的患者，持续分泌GH，(2)有明显的肢端肥大症症状和/或合并症，因此具有较高的手术/麻醉风险，(3)拒绝手术的患者。由于缺乏随机的、前瞻性的研究，目前仍缺乏对SRL s控制高分泌生长激素的疗效的适当估计，这些研究还将包括肢端肥大症患者的同质组。过去，一项荟萃分析的数据显示，GH和IGF-1 (IGF-1)的总体生化控制率接近55%。然而，在未经SRL 治疗的患者中，接近40%的有效率似乎更常见。SRL s治疗肢端肥大症的发展已经知道几十年了，依赖于未接受过（naive）生长抑素对生长激素分泌的抑制作用。生长抑素与5种不同的生长抑素受体亚型(SST1-5)结合，SRL s与SST2结合亲和力较高，与SST5和SST3结合亲和力较低。一旦结合，SRL会触发腺苷酸环化酶的抑制，进而抑制cAMP的合成。通过这样做，SRL有助于降低细胞内钙浓度，反过来，抑制GH分泌和生长激素增殖。GHomas（生长激素腺瘤）以SST2和SST5为主，其次是SST3、SST1和SST4。肢端肥大症患者术前常规使用SRL。然而，根据内分泌学会临床实践指南，经蝶窦手术前进行SRL 治疗对于严重咽部肿胀、睡眠呼吸暂停或高输出量心力衰竭（with severe pharyngeal swelling, sleep apnea, or high-output heart failure ）的患者是可行的，以降低严重共存疾病的手术风险。值得注意的是，使用SRL s一线治疗还可以显著降低垂体肿瘤(即初始肿瘤最大直径≧20%)。事实上，在一项48周的多中心前瞻性研究中，63%的肢端肥大症患者在接受每月120mg的皮下兰瑞肽（lanreotide）治疗4个月后，肿瘤体积显著减小。对SRL 的反应受临床和临床参数的影响:例如，诊断时生长激素水平较高的年轻男性患者对SRL 的反应较低。在病理水平上，Ki67高值和稀疏颗粒(SG)模式的GHomas对SRL的反应较差，这与SG肿瘤细胞膜上较低密度的SST2和MRI上T2高信号有关。

最近，Wildemberg等在一项优雅的研究中表明，在近40%的GHomas中发现的GSP癌基因体细胞突变不能预测SRL  的反应。家族性肢端肥大症的易感性自20世纪90年代末就已被发现，而AIP(芳烃受体相互作用蛋白)基因在大约15%的FIPA(家族性孤立性垂体腺瘤)综合征患者中被发现。Daly等人的研究表明，AIP突变的垂体肿瘤具有可能对治疗疗效产生负面影响的临床特征，该研究将96例AIP突变和232例AIP阴性的GHomas进行了比较。与对照组相比，AIP突变与较大、较高的生长激素水平有关，并更频繁地延伸至海绵窦，最终，AIP患者对SRL 不敏感。在该研究中，来自4个FIPA类AIP突变肿瘤的患者均对奥曲肽治疗无反应，而对AIP阴性家族的肢端肥大症患者，奥曲肽LAR标准剂量为每月20 mg进行控制。对于不受手术和第一代SRL 控制的AIP阳性的GHomas，帕瑞肽（pasireotide）可能是一个选项。在一项体外研究中，对第一代SRL 的耐药抵抗与肿瘤AIP表达的低程度相关，其中包括AIP阴性的GHomas，这表明AIP似乎介导了肢端肥大症对SRL 的反应。相反，无论AIP表达程度如何，帕瑞肽（Pasireotide）的敏感性相同(50 vs. 40%;p = 0.74)。在一项观察性回顾性研究中，对77例AIP阴性的肢端肥大症患者进行了Aryl烃类受体(AHR) rs2066853变异和谷胱甘肽-S-转移酶- P1 ( glutathione-S-transferase-P1，GSTP1)基因启动子甲基化的筛查。17例患者携带AHR rs2066853变异，26例患者GSP1基因启动子甲基化。与GSTP1未甲基化的患者相比，后者对SRL s更具耐药性(p = 0.02)。GSTP1非甲基化和AHR野生型患者对SRL 治疗最为敏感，而GSTP1-甲基化和AHR rs2066853变异均对SSA耐药(p = 0.01)。

另一种易患巨人症的近期综合征被称为X-连锁肢端肥大巨人症（x-linked acrogigantism,X-LAG)，于2014年得到描述。在这一综合征中，研究表明，尽管肿瘤组织中SST2表达中度至高水平，但用SRL 控制GH超量分泌的生化效果并不容易实现。因此，在18例X-LAG患者中，有9例患者接受了一线药物治疗，尽管使用了奥曲肽(40mg /月)或兰瑞肽(90mg /月)的治疗剂量，但没有人实现对分泌的控制。在这些患者中，所有患者都接受过手术，并在三个病例中实现了分泌控制，但以垂体功能低下为代价。对于剩余的6例患者，加用第一代SSA治疗仍未达到控制高分泌的效果，这证明加用培维索孟（pegvisomant）是合理的。总的来说，X-LAG环境下对GH超量分泌的控制需要反复手术、外放疗和联合药物治疗。

目前关于肢端肥大症的指南适用于所有患者，无论其基因背景如何。如果患者生化控制不充分，建议要么增加SRL 剂量和/或给药频率，而这可能导致得到控制的患者增加25%的比例，或讨论二线药物治疗。

其他治疗肢端肥大症的标志性（labelled）药物包括帕瑞肽（Pasireotide ，PAS)，这是另一种与SST2、SST1和SST5具有高亲和力的SRL s。在一项III期临床试验中，与奥曲肽或兰瑞肽相比，PAS在对未接受过（naive）SRL 治疗和对SRL 耐药的肢端肥大症患者实现生化控制方面表现出了更优越的疗效。自该研究以来，帕瑞肽（PAS）已被标记用于二线治疗肢端肥大症，并可进一步导致肿瘤体积减少25%。与PAS相关的主要问题是，40 - 60%的患者出现与高血糖症相关的不良反应（hyperglycaemia-related adverse effects ），这些患者中60 - 70%的患者(取决于PAS的剂量)单独使用二甲双胍(一种双胍类胰岛素增敏药物)或与其他口服降糖药联合使用，可达到HbA1c(糖化血红蛋白) <7%的目标。对于剩余的患者(即便使用二甲双胍后HbA1c仍高于7%的患者)，基于肠降血糖素治疗（ incretin-based）是控制高血糖事件的合适选择。

多巴胺激动剂(DA)，主要是CAB（卡麦角林），是肢端肥大症的另一种治疗选择，但其控制GH分泌的效果与肿瘤细胞中DRD2的表达程度无关。因此，目前没有对CAB反应的预测因素存在，除了在轻度分泌的GHomas (IGF-1小于年龄校正正常范围上限的两倍)通常讨论的CAB单药治疗作为一线或二线治疗。其对IGF-1正常化的疗效在35%的患者中获得。在SRL部分耐药的情况下，可以选择将CAB加入SRL ，并可使50%的患者IGF-1恢复正常。

培维索孟（Pegvisomant ，PEG)是20世纪90年代初开发的一种GH受体拮抗剂，其原理是在GH受体的结合位点与内源性GH竞争，从而减少循环IGF-1。由于内源性GH的半衰期很短，通过聚乙二醇化过程使其适合每日注射，从而增加了分子的半衰期。在临床实践中，PEG被认为是一种二线或三线治疗，尽管一些作者最近讨论了PEG在未经SRL 治疗的肢端肥大症患者中的相关性。在手术失败和/或对一线SRL 反应差的患者中讨论PEG。它既可以单药治疗，也可以与SRL 联合治疗。在临床试验中，单独使用PEG可使约90%的患者IGF-1恢复正常，这意味着患者仔细随访控制就诊并适当调整剂量（ in patients carefully followed up with control visits and proper dose adjustment. ）。实际上，PEG控制IGF-1的效果接近65%。当联合SRL 治疗时，在97%的肢端肥大症患者中，IGF-1水平长期保持正常，每周给药剂量为30 - 300mg。根据指南，目前治疗肢端肥大症的算法如图4所示。

图4。提议的肢端肥大症治疗算法，考虑到不同治疗阶段报告的缓解率。SRL  =生长抑素受体配体(奥曲肽或兰瑞肽)；IGF1 =胰岛素样生长因子1；RR =缓解率/控制率；DA* =在轻度疾病和/或协同分泌GH/PRL的肿瘤中，考虑如卡麦角林等多巴胺激动剂；SRL * =在对SRL有 部分反应的情况下，考虑增加SRL 剂量和/或缩短注射间隔时间；培维索孟（Pegvisomant）* =如果血糖受损考虑培维索孟；帕瑞肽*=如果担心肿瘤，需要考虑使用帕瑞肽。

4.2. 分泌GH的垂体腺瘤

4.2.1.生长抑素受体配体的新配方

口服奥曲肽(Oral Octreotide)目前已有（achieve）可用的肠道外（parenteral）SRL，在大多数情况下，可实现对肢端肥大症的生化控制和症状改善。然而，这些不舒服的给药途径在治疗依从性、与注射相关负担和生活质量改善方面给患者带来了挑战;这就是为什么口服SRL 在过去几十年里一直在发展的一些原因。考虑到蛋白或多肽被动肠道吸收有限，SRL 口服剂型考虑脂质剂型。口服醋酸奥曲肽与油性悬浮液(奥曲肽/OS)配制，填充到硬壳明胶胶囊中，然后肠溶，制成抗胃胶囊[Oral octreotide acetate is formulated with oily suspension (Octreotide/OS), filled into hard-shell gelatin capsules, then enteric coated to create a stomach resistant capsule ]。该制剂可使肠上皮细胞间紧密连接的上皮开口短暂且可逆，并最终实现药物的细胞旁吸收。此外，目前的数据表明，奥曲肽/ OS诱导的渗透可能会阻止大于70 KDa的分子，从而限制免疫球蛋白和肠道病原体内化的风险。在临床前研究中，猴子在9个月的时间内每日服用奥曲肽/OS，并没有观察到毒性迹象，也没有记录到与治疗相关的死亡率。

在一项I期研究中，在75名健康志愿者中评估了单次口服3 - 20mg奥曲肽和注射剂量100g奥曲肽的疗效。口服和注射奥曲肽耐受良好。口服20 mg奥曲肽和皮下100μg奥曲肽的药代动力学特征相似。口服20 mg醋酸奥曲肽可将基础生长激素水平抑制49% (p <0.05)， 80% 有GHRH兴奋后的分泌反应(p <0.001)。在随后的III期研究中，包括155例完全或部分控制的肢端肥大患者(即IGF-1 <1.3ULN[正常上限]和2 h集成GH <2.5 ng/mL)注射SRL 治疗超过3个月后，切换为口服奥曲肽剂量递增(从40到80 mg/d)，目的是控制IGF-1至少7个月。总的来说，在7个月和13个月前，98名(65%)和93名(62%)的登记受试者有反应，相比之下，在接受注射性SRL 时，基线访视时134名(89%)有反应。口服奥曲肽也显示出维持临床反应的有效性。最常见轻至中度的副作用，包括胃肠道、神经和肌肉骨骼疾病。此外，56例接受注射性SRL 治疗的生化对照患者被随机分为口服奥曲肽和安慰剂治疗两组。与安慰剂组相比，口服奥曲肽治疗将IGF-1水平维持在正常范围内(口服奥曲肽:平均IGF-1分别为0.80 ULN和0.97 ULN;安慰剂:平均IGF-1分别为0.84和1.69 ULN)。口服奥曲肽组，36周结束时，16例(58%)患者达到有生化反应(IGF-1<1例ULN)；而安慰剂组为5例(19%)(p = 0.008 OR 5.77 95% CI 1.44-28.21)。报道的副反应主要是胃肠道疾病(腹泻、恶心、呕吐、腹部不适)，均为轻中度。口服奥曲肽在持续生化反应方面的结果与注射用SRL 相比具有相同的安全性。

奥曲肽皮下贮存剂[Octreotide Subcutaneous (SC) Depot]

奥曲肽SC贮存剂是一种新型的、可即时使用的奥曲肽制剂，它是为了克服长效释放(LAR)制剂的限制而开发的。在一项包括122名健康志愿者的I期研究中，奥曲肽SC贮存剂显示，与奥曲肽LAR相比，奥曲肽SC贮存剂的生物利用度提高了4 - 5倍，并在首次注射后比奥曲肽LAR更迅速、更广泛地抑制IGF-1。考虑到安全性，奥曲肽SC贮存剂具有良好的耐受性，最严重的不良反应是强度轻至中度胃肠道损伤。在一项II期研究中，包括5名此前接受过奥曲肽LAR治疗的成年肢端肥大症患者，与奥曲肽LAR相比，奥曲肽SC贮存剂的药代动力学分析显示，在前28天内最大浓度和AUC显著更高。三名患者在预随机化期结束时IGF-1水平低于ULN，并在治疗期结束时维持其IGF-1水平。4例在研究期间的所有时间点,GH水平<2.5 ng/mL。奥曲肽SC - 贮存剂耐受性良好，观察到的不良反应与此前已知的奥曲肽1 - 2级胃肠道疾病、注射部位、疼痛和头痛的安全性情况相符。

鼻内用奥曲肽(Nasal octreotide )(DP1038)

自20世纪90年代以来，鼻内奥曲肽一直在开发中，试图用鼻内用非注射给药系统克服注射给药的负担。在一项初步交叉研究中，9名肢端肥大症患者同时接受了100μg注射奥曲肽和鼻内奥曲肽的治疗，剂量从500到2000μ g不等。结果显示，注射用和鼻内用奥曲肽都能迅速抑制生长激素水平，且剂量之间差异很小。在另一项随机试验中，口服2000μg奥曲肽，每日2次，对肢端肥大症患者有足够的生长激素抑制作用，其效果与每日4次口服100 μg奥曲肽相同。近年来，研发出了一种新型的奥曲肽鼻内制剂DP1038。DP1038是一种短效非侵袭性的乙酸奥曲肽鼻内制剂，含有1-O-N-十二烷基-β-D-麦芽糖苷辅料，可促进鼻内吸收。在健康志愿者中，DP1038表现出与注射用奥曲肽相当的药代动力学特征，并达到已知的治疗范围药物浓度。DP1068强烈抑制GHRH/精氨酸刺激GH分泌，其范围与注射用奥曲肽相当。值得注意的是，鼻内用奥曲肽耐受性良好，且未显示显著的安全性结果[172]。

4.2.2. 新药靶向GH 轴

新药正在研发中，部分已进入I/II期临床试验。它们在这些近期的著作中得到了广泛的评述。其中，paltusotine，原为CRN00808，是一种口服非肽小SST2激动剂。在健康的志愿者中，10mg的paltusotine对GHRH刺激的生长激素有91%的抑制作用，IGF-1的最大抑制作用持续10天。该药物的安全性与生长抑素激动剂的活性一致，不良反应都是轻微和短暂的。

Veldoreotide，也被称为COR-005/Somatropim，是一种与SST2、SST4和SST5有亲和力的SRL ，在大鼠模型中显示出高选择性的生长抑素活性，随后在体内抑制生长激素分泌，对胰高血糖素和胰岛素释放（ glucagon and insulin release ）影响很小或没有影响。在人胎儿垂体和GHomas的原代培养中，Somatropim分别抑制生长激素分泌54%和35%。在3 / 8的GHomas中，Somatropim比奥曲肽更能有力（more potent）抑制生长激素的释放。在27例GHomas培养中比较了奥曲肽和somatoprim。对于这两种药物，生长激素在6个细胞培养6小时超过80%受到抑制。有趣的是，6个奥曲肽耐药肿瘤对somatoprim有显著的反应。一项II期研究表明，在20例未经治疗的肢端肥大症患者中，与奥曲肽(300μ g)相比，somatoprim(剂量从100到1800μ g)对生长激素分泌的抑制作用相似。最后，ONO-5788和ONO-ST-468代表了两种新的口服SST2激动剂，它们在体外和体内均显示出良好的结果。靶向GHR mRNA的反义寡核苷酸(分别为ATL1103和ISIS 766720)目前正在I/II期试验中。在一项II期随机开放标记研究中，Trainer等人评估了26例活动性肢端肥大患者14周时IGF1的变化(经ATL1103治疗后IGF1 >1.3ULN)。第14周，与基线相比，IGF1平均下降27.8%，每周注射2次的组效果更好。

4.2.3. Dopastatin(多巴他汀）

多巴胺抑制素定义了嵌合生长抑素-多巴胺分子，显示了生长抑素和多巴胺受体的双重活性。研究表明，这些嵌合化合物可能促进多巴胺和生长抑素受体之间的物理相互作用，从而增强两种受体的活性，为包括肢端肥大症在内的各种需求未得到满足的疾病提供了新的潜力。生长抑素受体和DRD2属于同一个G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR)家族，有研究表明这两种受体亚型之间可以发生膜上的异二聚体化（ heterodimerization at the membrane ）。在基础状态后者是一种罕见的状况；然而，它在存在结合配体时强烈增加，这反过来导致修饰激动剂结合，增强转导途径的激活，增加受体周转。首先检测的多巴他汀是BIM-23A387，它能高度结合DRD2和SST2。对11例来自肢端肥大症患者的原发GHoma培养进行了BIM-23A387评估，结果显示，对奥曲肽完全或部分有反应的患者中，有81%和39%的人抑制生长激素分泌。此外，BIM-23A387比DRD2和SST2激动剂的组合更强，特别是在低浓度时。BIM-23A760(或TBR-760)和BIM-23A761代表了后续开发的多巴他汀。同样，BIM-23A760和BIM-23A761对生长激素的最大抑制作用高于奥曲肽；然而，当有证据表明反复注射后体内产生的前代谢物比母体化合物具有高200倍的多巴胺能活性，因此与母体化合物竞争时，肢端肥大症患者中BIM-23A760的发展就停止。因此，一种新的重新设计的多巴胺被开发出来，TBR-065，对GH的抑制效果高于TBR-760 (61% vs. 41%)。值得注意的是，TBR-065的代谢物没有表现出显著的DRD2激动剂活性。Vazquez-Borrego等对9个原代培养GHomas的研究表明，TBR-065可增加细胞凋亡，抑制GH分泌；后一种效果比奥曲肽或帕瑞肽的效果更为明显。我们的研究小组最近在原代培养的17个分泌GH或GH/ PRL的垂体肿瘤中发现，TBR-065能有效抑制GH的分泌，并进一步证明TBR-065对GH的抑制作用大于TBR-760(57± 56%比41±12.5%, p <0.001)或联合奥曲肽和卡麦角林用药(56.8%±7.2% vs. 44.4±9.4%， p <0.001)。在大鼠模型中，使用多巴胺4周后GHoma的大小也显著降低。与此同时，在一项随机双盲试验中对人类TBR-065进行了评估，包括63名健康男性，分别服用安慰剂(n = 16)、单剂量(n = 29)或增加剂量(n = 18)的注射TBR-065，剂量高达2.0 mg / d。治疗8天和13天后，生长激素分泌减少，以及受生长激素刺激的生长激素分泌减少。IGF-1在每日两次1.0 mg剂量时，与基线相比有显著变化，达到-18±10.1%。直立性低血压(orthostatic hypotension )、注射部位反应等不良反应主要发生在高剂量时。