YES关联蛋白1在脑膜瘤中的研究进展 - 脑医汇 - 神外资讯

脑膜瘤是人类中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤之一，占所有颅内肿瘤的26.2%-38.3%^[1,2]，主要来源于脑膜上皮的蛛网膜帽状细胞^[3,4]。大约80%的脑膜瘤属于WHO I级，被认为是具有良性组织学行为的低级别脑膜瘤，其余20%的脑膜瘤则表现出侵袭性行为。恶性脑膜瘤的临床治疗仍然存在低全切除率，高复发率等问题。目前在大多数低级别脑膜瘤中肿瘤发生、发展相关的分子生物学机制已经初步被阐明，但是在高级别脑膜瘤中的相关研究仍然进展缓慢。

YES关联蛋白1（YAP1）是Hippo途径的转录共激活剂和下游效应器，主要通过TEAD家族转录因子发挥作用，并调节参与细胞增殖和凋亡的基因表达^[5,6]。NF2基因产物肿瘤抑制因子merlin在Hippo通路上游发挥作用，越来越多的证据表明NF2、YAP1与Hippo途径活化之间存在功能联系^[7,8]。

YAP1

YAP1是Hippo途径的转录共激活剂和下游效应器，目前被认为通过TEAD家族转录因子发挥作用。YAP1目前被认为是一种转录调节剂，既可作为共激活剂又可作为共升压剂，是Hippo信号通路中的关键下游调节靶点，通过限制增殖和促进细胞凋亡在器官大小控制和肿瘤抑制中发挥关键作用^[9]。该通路的核心由激酶级联组成，其中STK3/MST2和STK4/MST1与其调节蛋白SAV1复合物磷酸化并激活与其调节蛋白MOB1复合物的LATS1/2，后者反过来磷酸化并失活YAP1癌蛋白和WWTR1/TAZ^[10]。YAP1可以通过调节皮质肌动球蛋白网络的形成，在组织张力和3D组织形状中发挥关键作用。还有研究表明YAP1能通过抑制F-肌动蛋白聚合的Rho GTPase激活蛋白ARHGAP18起作用^[11]。

图1. YAP1基因相关蛋白

YAP1在脑膜瘤中的表达

之前有研究表明YAP1在所有脑膜瘤中均高表达，无论组织学亚型和级别如何。免疫组化染色在细胞核中的分布始终较高，细胞质中的染色变化较大。其外，肿瘤旁的血管元素显示出一些YAP1阳性，其中有少数细胞的细胞核对YAP1表达呈阴性^[9]。

图2. 良性、非典型和间变性脑膜瘤中YAP1表达的免疫组化研究。

脑膜瘤中YAP1与NF2的表达关系

之前的研究对非肿瘤细胞（AC1）和四种不同的脑膜瘤细胞（SF1335、KT21MG1、SF4068和SF6717）中NF2转录物的定量实时PCR分析。其中两种脑膜瘤细胞NF2转录产物明显下降（图A），由于YAP1的磷酸化（pYAP-1）是Hippo途径的关键调节机制，用WB明确了相同细胞中磷酸化YAP1水平。磷酸化YAP1（S127）（YAP1的灭活形式）仅在表达Merlin的细胞中检测到（图B）。这些结果表明，Merlin表达与YAP1的丝氨酸127磷酸化有关。因此，NF2状态可能是脑膜瘤中控制Hippo通路的关键机制^[12]。

敲减YAP1在体内及体外对脑膜瘤生长的影响

划痕实验及克隆形成实验表明，siRNA敲减YAP1后可明显降低脑膜瘤在体外的增殖和克隆形成能力。将敲减YAP1的脑膜瘤细胞构建脑膜瘤小鼠原位模型，同对照组相比，siRNA敲减YAP1后脑膜瘤在体内的生长速度明显降低^[12]。

目前的研究表明在脑膜瘤YAP1作为Hippo通路的下游效应器在脑膜瘤的生长中发挥作用，NF2、YAP1与Hippo途径活化之间存在功能联系，对调节Hippo通路下游靶基因的进一步研究可能揭示这些肿瘤的有用治疗靶点。

参考文献

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作者简介

孙舒尘

复旦大学附属华山医院脑膜瘤团队，导师宫晔教授

研究方向为脑膜瘤的免疫治疗及临床应用

“阔然生物医药科技（上海）有限公司（Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.）”简称“阔然基因”，成立于2015年，总部位于上海，专注于精准医学转化研究与应用，致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案。旗下拥有三家高新技术企业和一家专精特新小巨人企业，拥有上海和徐州双研发中心、两家医学检验实验室（“零缺陷”通过CAP权威认证）和精准医学科技研究院，凭借“服务+产品”双重模式开展肿瘤分子诊断、肿瘤免疫微环境检测等业务。首创NGP（下一代病理）+NGS（下一代测序）的临床新应用服务，推动精准医学发展、行业联盟及行业标准的建立，注重分子诊断试剂产品研发、注册、生产和销售，目前拥有6款IVD产品注册申报储备，服务中国500余家医院和科研机构，建立了庞大的基因组数据库，秉承“践行精准医疗”的使命，推动我国医疗事业发展。

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