神经系统和免疫系统之间有着错综复杂的联系(1)。尽管既往研究报道已证明心理应激具有调节免疫功能的作用，然而很少有人将神经网络与白细胞动力学联系起来，因此对于将大脑中应激网络与外周白细胞联系起来的机制途径仍不十分清楚(2)。

来自美国西奈山伊坎医学院心血管研究所的Filip K. Swirski教授课题组开展了此项研究，评估了急性心理应激期间神经系统与免疫系统之间的相互作用及其潜在机制，相关研究成果于2022年05月30日发表在Nature杂志（IF=49.962）上，题为“Brain motor and fear circuits regulate leukocytes during acute stress”。

Filip K. Swirski教授等人发现：在小鼠的急性应激过程中，不同的脑区会调控白细胞在全身的分布及功能：脑中的运动回路通过骨骼肌衍生的中性粒细胞吸引趋化因子诱导中性粒细胞从骨髓快速动员至外周组织；相反，下丘脑室旁区则通过直接的细胞内源性糖皮质激素信号控制单核细胞和淋巴细胞从次级淋巴器官和血液进入骨髓。此类由应激诱导的、双向的白细胞迁移变化与疾病的易感性改变相关。

研究者将小鼠暴露于不同的应激源（束缚）后，发现在急性应激早期，血液循环中单核细胞和淋巴细胞数量逐渐减少，而中性粒细胞数目则迅速增加。通过细胞示踪技术，研究者表征了血液中白细胞的来源和去向：急性应激令淋巴细胞和单核细胞从血液、淋巴结和脾脏等外周器官组织迁出至骨髓中驻留；而骨髓中的中心粒细胞则被快速动员至外周组织。因此，急性应激会导致全身大规模的白细胞重新分布。

图1. 急性心理应激诱导白细胞移位

通过肾上腺切除术、皮质酮外源性补充以及建立在特定白细胞中缺乏糖皮质激素受体的小鼠品系等手段，研究者探讨了与恐惧相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)和交感神经系统对外周白细胞动力学的作用。结果提示，面对应激时，HPA通过皮质酮介导的白细胞内源性CXCR4表达增强，进而调控淋巴细胞和单核细胞从外周组织和血液向骨髓进行迁移。

在急性应激期间，下丘脑室旁区(paraventricular hypothalamus, PVH)被明显激活，于是，研究者通过：①化学遗传方法刺激CRH^Cre小鼠PVH中的促肾上腺皮质激素释放激素神经元（CRH神经元）；②将编码Cre依赖性Caspase3表达的AAV定向注射至CRH^Cre小鼠PVH；③将CRH^fl/fl小鼠与Sim1^Cre小鼠杂交，敲除下丘脑神经元中的CRH基因等多种手段证实：急性应激期间，PVH/CRH轴对于循环B细胞、T细胞和单核细胞数目减少，以及向骨髓迁移过程是必需的；但中性粒细胞数目增多不需要PVH的参与。

那么，中性粒细胞数目的增多的机制是什么呢？通过一系列功能获得性和功能丧失性试验，研究者证实了急性应激所诱导的中性粒细胞数目增多与交感神经系统无关。在检测急性应激后血液中一系列的中性粒细胞调节因子后，他们发现CXCL1在应激所诱导的中性粒细胞数目增多方面发挥调控作用，急性应激后骨骼肌组织中Cxcl1表达水平显著增加。

然而，在自主运动时骨骼肌中Cxcl1 mRNA、血清CXCL1蛋白和血液中中性粒细胞数目无显著变化，表明急性应激时肌肉中Cxcl1的表达水平增加需要非常强烈的肌肉激活。

接下来，研究者探讨了急性应激期间控制肌肉CXCL1产生的具体机制。通过脊髓横断、肌松药阻断神经肌肉接头等方法，研究者发现：中枢神经系统中运动皮层控制应激诱导的中性粒细胞数目增多。随后，研究者通过光遗传与化学遗传技术对上述结果进行了进一步的证实。因此，急性应激期间，中性粒细胞数目增多是中枢运动回路所控制的肌肉过度活动的结果。

最后，在COVID-19、猴痘病毒、流感轮番登陆的大环境下，作者也考察了病毒入侵小鼠体内引起的应激，以及自身免疫炎症对免疫系统的影响。通过SARS-CoV-2病毒、甲型流感病毒，以及实验性自身免疫性脑脊髓炎等产生的应激，对中性粒细胞进行RNA测序、单细胞RNA测序，研究者发现：病毒引起的急性应激会对中性粒细胞进行重编程，并将其募集到损伤部位，从而改变先天性免疫反应；另一方面，CRH神经元介导的白细胞移位可对机体自身免疫性疾病发挥保护作用，但会削弱宿主对感染的适应性免疫能力；这或许可以解释为什么在感染病毒后，身体对疾病的抵抗力会降低。

综上，研究者总结指出：白细胞是执行免疫监视并调控免疫和炎症反应过程的能动细胞。在心理应激过程中，不同的脑区会以不同的方式对白细胞的分布和功能进行快速调整，从而及时调整免疫系统应对威胁的能力。

图2. 急性应激时，大脑运动和恐惧回路对白细胞分布和功能有不同的调节作用

急性应激期间“神经-免疫”相互作用的模型。运动皮质通过骨骼肌来源的中性粒细胞吸引趋化因子CXCL1，诱导中性粒细胞从骨髓快速动员至外周组织和动脉粥样硬化性斑块。相反，下丘脑室旁区通过白细胞内源性糖皮质激素，调控淋巴细胞和单核细胞由血液和次级淋巴器官向骨髓的迁移，从而改变对病毒感染和自身抗原的获得性免疫。

注释：CRH，促肾上腺皮质激素释放激素；ACTH，促肾上腺皮质激素；CXCR4，C-X-C趋化因子受体4型；CXCL1，趋化因子（C-X-C基序）配体1。