大脑是否真的完全失去了免疫保护？大脑不能容忍任何免疫活动，这可以理解。因为如果有任何免疫激活，就表明存在病理学的迹象，但是，像大脑这样重要的组织却不能享受免疫系统辅助的好处，是没有任何道理的。

大脑不再被认为是一个特殊的封闭区域。大脑和免疫系统会不断地相互作用。

对于中枢神经系统，巨噬细胞和T细胞这两种免疫细胞保护神经元免受损伤并支持其恢复[1]，许多科学家对此表示怀疑。“每个人都告诉我，你绝对错了，”Schwartz回忆道。

[1] Moalem, G. et al. Nature Med. 5, 49–55 (1999)

自这些早期实验以来，Schwartz的团队和其他人收集了大量证据表明免疫细胞确实在大脑中起着重要作用，即使在没有自身免疫疾病的情况下也是如此。例如，研究人员已经表明，对于患有运动神经元病（肌萎缩侧索硬化症）和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的小鼠，如果同时患有免疫缺陷，那么病程就会加快；而恢复免疫系统便能减缓疾病进程[2]。科学家还揭示了小胶质细胞在阿尔茨海默病中的潜在作用。

[2] Beers, D. R., Henkel, J. S., Zhao, W., Wang, J. & Appel, S. H.Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 15558–15563 (2008)

最近，科学家发现大脑边缘的免疫细胞在神经退行性疾病中很活跃。在对阿尔茨海默症患者的脑脊液进行检查后，Wyss Coray和他的同事发现了大脑边缘的T细胞数量增加[3]。Wyss Coray说，这些免疫细胞群的扩张表明它们可能在疾病中起作用。

[3] Gate, D. et al. Nature 577, 399–404 (2020)

Wyss Coray和他的同事在对老年痴呆症和其他神经退行性疾病的研究中指出，免疫系统可能通过释放刺激炎症和触发细胞死亡的分子来破坏神经元。其他人则认为T细胞和其他免疫细胞可以起到保护作用。例如，Schwartz的研究表明，在阿尔茨海默症小鼠模型中，增强免疫反应可以清除淀粉样斑块（该疾病的病理特征），并改善认知能力[4]。

[4] Baruch, K. et al. Nature Med. 22, 135–137 (2016)

现在越来越清楚的是，大脑边缘在免疫方面是多样的：几乎任何类型的免疫细胞都可以在大脑周围找到。脑膜——包裹大脑的充满液体的膜——是一个“免疫奇观”，Movahedi说，他的工作集中在大脑边缘的巨噬细胞。“外面发生的事情太多了。”

图1 大脑的免疫防御系统

2021年，密苏里州圣路易斯的华盛顿大学的Jonathan Kipnis团队报告，有一种新的局部免疫细胞来源：颅骨的骨髓[5]。当他们探索骨髓如何动员这些细胞时，Kipnis和他的同事们证明，当中枢神经系统受到损伤或存在病原体时，脑脊液中携带的信号被传递到颅骨骨髓，促使其产生并释放这些细胞[6]。这些局部产生的免疫细胞的作用还有待观察，但Kipnis认为它们可能比身体其他部位的免疫细胞起到更温和的作用，调节免疫反应而不是准备战斗。

[5] Cugurra, A. et al. Science 373, eabf7844 (2021)

[6] Mazzitelli, J. A. et al. Nature Neurosci. 25, 555–560 (2022)

Kipnis说，如果这一区别是真的，就意味着可以治疗。例如，在多发性硬化症等疾病中，可以通过阻止身体其他部位的免疫细胞进入大脑来改善症状。相反，他补充说，患有脑瘤的人则“需要战士”。他的团队还发现了一个在大脑表面蜿蜒分支的通道网络，这些通道聚集着免疫细胞，形成了大脑自身的淋巴系统[7]。这些位于脑膜最外层的血管为免疫细胞提供了一个靠近大脑的有利位置，使它们可以在那里进行监测检查是否有感染或受伤的迹象。

[7]Louveau, A. et al. Nature 523, 337–341 (2015)

随着免疫细胞参与脑损伤和疾病的证据越来越多，研究人员一直在探索它们在健康大脑中的功能。马萨诸塞州波士顿儿童医院的神经学家贝思·史蒂文斯说：“我认为神经免疫学最令人兴奋的部分是它与许多不同的疾病和条件以及正常生理学有关。”。包括史蒂文斯在内的许多研究小组已经发现小胶质细胞对大脑发育很重要。这些细胞参与修剪神经元连接，研究表明修剪过程中的问题可能导致神经发育状况。边界免疫细胞也被证明是健康大脑所必需的。比如，Kipnis、Schwartz和他们的同事已经证明，缺乏这些细胞的老鼠在学习和社会行为方面都存在问题[8]。Pasciuto在2020年的Cell上发文报道[9]，大脑和身体其他部位都没有特定T细胞群的小鼠有缺陷的小胶质细胞。他们在发育过程中，导致突触数量过多和行为异常。作者提出，在这一关键时期，T细胞迁移到大脑并帮助小胶质细胞成熟。

[8] Filiano, A. J. et al. Nature 535, 425–429 (2016)

[9] Pasciuto, E. et al. Cell 182, 625–640 (2020)

尽管有一些证据表明它们偶尔会进入器官，但迄今为止的大多数研究表明这些细胞通过发送细胞因子分子信使进行交流。这些反过来影响行为。

几十年来，研究人员一直在研究细胞因子如何影响行为，比如发现免疫细胞在感染过程中释放的细胞因子可以引发“疾病行为”，如睡眠增加[10]。他们还在动物模型中表明，细胞因子的改变会影响记忆学习和社交，允许部分细胞通过其充满液体的边界——脑膜循环，如脑内的小胶质细胞和边缘的T细胞和巨噬细胞。总之，这有助于健康的大脑发挥功能并抵御疾病[11]。

[10] Krueger, J. M., Walter, J., Dinarello, C. A., Wolff, S. M. &Chedid, L. Am. J. Physiol. 246, R994–R999 (1984)

[11] Salvador, A. F., de Lima, K. A. & Kipnis, J. Nature Rev.Immunol. 21, 526–541 (2021)

然而，细胞因子如何进入大脑并发挥作用，目前仍在研究中。

细胞因子也可能是免疫系统和自闭症等神经发育状况之间的联系。当剑桥麻省理工学院的神经免疫学家Gloria Choi和她的同事升高了怀孕小鼠的细胞因子水平时，他们看到了后代大脑的变化和类似孤独症的行为[12]。

[12] Choi, G. B. et al. Science 351, 933–939 (2016)

尽管这些见解很诱人，但关于免疫细胞，特别是边界免疫细胞如何在大脑中发挥作用的研究仍处于起步阶段。“我们离了解健康大脑中发生了什么还很远。”Kipnis说。

大脑可以引导免疫系统吗？在最近的研究中，Asya Rolls和她的研究小组在老鼠身上探索了情感、免疫和癌症之间的联系。他们发现，激活腹侧被盖区（参与积极情绪和动机的大脑区域）的神经元可以增强免疫反应，进而减缓肿瘤生长[13]。

[13] Ben-Shaanan, T. L. et al. Nature Commun. 9, 2723 (2018)

随后，在2021年，她的研究小组确定了岛叶皮层中的神经元——大脑中处理情绪和身体感觉的一部分——在结肠炎症（也称为结肠炎）期间活跃。通过人工激活这些神经元，研究人员能够重新唤醒肠道免疫反应[14]。正如巴甫洛夫的狗学会了将铃声与食物联系起来，让动物在听到铃声时都会流口水一样，这些啮齿动物的神经元捕捉到了可以重新启动的免疫反应的“记忆”。“这表明神经元和免疫细胞之间存在着非常强烈的相互作用，”Movahedi说。

[14] Koren, T. et al. Cell 184, 5902–5915 (2021)

Rolls怀疑生物体进化出这样的免疫“记忆”是因为它们是有利的，可以在身体可能遇到病原体的情况下增强免疫系统。她补充说，在某些情况下，它们可能是不适应的——当身体预料到感染并产生不必要的免疫反应时，会造成间接伤害。Rolls认为，这一途径可能有助于解释心理状态如何影响免疫反应，从而为许多心身疾病提供潜在机制。

Rolls和她研究小组发现，阻断这些炎症相关神经元的活动可以减轻结肠炎小鼠的炎症。她的研究小组希望将这些发现应用于人类，并正在研究使用非侵入性脑刺激抑制活动是否有助于缓解克罗恩病和银屑病患者的症状。克罗恩病和银屑病是由免疫系统介导的疾病。Rolls说，这项工作还处于早期阶段，“但如果它能起作用的话，那就太好了”。

Choi的团队正在探索大脑如何控制免疫系统，追踪调节免疫反应的特定神经元和环路。她希望有一天能够绘制出大脑和免疫系统之间相互作用的综合地图，勾勒出负责双向交流的细胞、回路和分子信使——并将它们与行为或生理读数联系起来。