第一作者：迟庆杰，陈卓
通讯作者：王天乐，丁文彬
其他作者：袁瑞凡，朱丽，任凯旋
作者单位：南通市第一人民医院暨南通大学第二附属医院、上海交通大学附属仁济医院南通医院
[REF: Chi Q, Chen Z, Zhu L, et al. Relationship between annular calcification of plaques in the carotid sinus and perioperative hemodynamic disorder in carotid angioplasty and stenting [published online ahead of print, 2022 Aug 9]. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2022;31(10):106634. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106634] PMID: 35963212
摘要
目的：探讨颈动脉窦斑块存在环形钙化与颈动脉支架植入术（carotid angioplasty and stenting，CAS）围手术期血流动力学障碍（hemodynamic disorder，HD）发生的相关性。
方法：回顾性分析因颈动脉窦狭窄行CAS的49例患者临床资料。所有患者需要术前行颈动脉计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）检查。根据患者CAS围手术期是否发生HD，将患者分为HD和无HD两组，HD定义为围手术期发生持续心动过缓（心率＜60bpm）或持续低血压（收缩压＜90mmHg）且时间大于1小时。比较两组间基线资料、颈动脉狭窄程度、斑块长度、斑块厚度、斑块钙化形态（斑块周向角度＜90°为点状钙化，90°-180°为弧形钙化，＞180°定义为环形钙化）、对侧颈动脉血管情况、球囊直径及支架类型差异。二元Logistic回归用于分析HD发生的风险因素。
结果：49例患者中，共有14例患者（28.57%）发生了CAS围手术期HD，35例患者未发生HD。同无HD组的患者相比，HD组患者斑块存在环形钙化的概率更高，存在点状钙化、弧形钙化的概率差异无统计学意义（p＞0.05）。HD组术后持续使用多巴胺时间为9~71小时，平均住院时间（10.14±4.17天），较无HD组（6.57±1.9天）明显延长（p＜0.001）。HD组患者的管腔狭窄程度较无HD组更高（p=0.033）、斑块长度更长（p=0.034）。加入年龄、性别因素调整后，多因素分析显示斑块存在环形钙化是患者HD发生的独立预测因素（OR 7.68, 95% CI 1.46 - 40.37, p=0.016）。
结论：颈动脉窦部斑块存在环形钙化是CAS围手术期HD发生的独立危险因素。术前颈动脉CTA检查能够帮助早期识别可能发生HD的高风险患者。
【关键词】
颈动脉；颈动脉窦；钙化；颈动脉支架植入术；血流动力学障碍
颈动脉狭窄是导致缺血性脑卒中，并造成患者日常生活能力丧失及加重社会经济负担的严重疾病。早期筛查、药物预防及手术干预治疗是减少脑卒中事件发生的重要措施[1-3]。目前颈动脉狭窄的手术治疗主要为颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA）和颈动脉支架植入术（carotid angioplasty and stenting，CAS），两者方式不同但均具有良好的疗效[4, 5]。CAS作为CEA之后一项新的重要治疗手段，因其创伤小，多采用局部麻醉，学习曲线短，手术成功率高，患者满意度高，逐渐成为颈动脉狭窄治疗的首选[6, 7]。尽管如此，CAS也存在围手术期心肌梗死、中风等严重不良心脑并发症。并且局部麻醉下行CAS治疗的围手术期血流动力学障碍（hemodynamic disorder，HD）发生较频繁[8, 9]，处理需更为及时，应该引起我们的重视。
HD主要表现为围手术期持续心动过缓或低血压，是由于术中球囊及支架扩张对颈动脉窦刺激产生持续的颈动脉窦反射（carotid sinus reflex，CSR）所导致[10]。颈动脉窦是颈内动脉起始膨大的部分，其血管外膜的压力感受器对血压波动造成的牵张力敏感。当其受到刺激时，通过调节交感神经及迷走神经兴奋输出，降低心率和血压来维持血流动力学稳定[21]。CAS围手术期HD的发生率报道差异较大[14]，约为5%至76%。短暂刺激引起的CSR大多可自行恢复，CAS术中球囊扩张及支架植入产生向管壁外周的牵张力对颈动脉窦刺激强烈且持续，容易导致HD的发生。并且HD发生时心脑血流灌注的减低，清除微血栓的能力减弱，可能与围手术期无症状卒中、心肌梗死、支架急性血栓形成相关[11]。同时HD发生后会延长患者住院时间，加重医疗经济负担[8, 9]。既往研究[12, 13]认为患者生活习惯，基础疾病，颈动脉狭窄位置，管腔狭窄程度，斑块的特征，CAS术中使用球囊的直径、压力，选用支架类型等都与围手术期HD的发生相关。目前颈动脉狭窄位于或临近（≤1cm）颈动脉窦被认定是CAS围手术期HD发生最重要的预测因素[14-16]。然而，并不是所有累及颈动脉窦的病变都会引起HD的发生。临床工作中我们发现患者颈动脉窦部狭窄且斑块存在环形钙化时，CAS围手术期更易出现HD。因此本研究的目的是探讨颈动脉窦部斑块存在环形钙化与HD的发生的相关性。
研究共纳入2019-2021年于南通大学第二附属医院因颈动脉窦狭窄并行CAS治疗的49名患者。根据北美症状性颈动脉内膜切除术试验（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）标准[17]，所有患者术前行颈动脉CTA检查，符合有症状性颈动脉狭窄≥50%，无症状性颈动脉狭窄≥70%。统计患者年龄、性别等基线资料，吸烟、高血压、糖尿病、高血脂、冠状动脉病变等危险因素。根据患者术前颈动脉CTA图像测量狭窄程度、狭窄部位、斑块长度、有无环形钙化及对侧血管有无狭窄。调查手术记录和围手术期用药，记录患者心率和血压变化情况，统计住院时长。围手术期主要监测的并发症为HD、心肌梗死、支架内急性血栓、脑卒中和脑出血。HD定义为围手术期发生持续心动过缓（心率＜60bpm）或持续低血压（收缩压＜90mmHg）且持续时间大于1小时）。
颈动脉窦部斑块特征的测量在患者术前颈动脉CTA图像上进行。通过2名具备5年神经放射学诊断经验的医生阅读分析，数据测量3次并取平均值。斑块CT值大于130Hu定义为钙化斑块[18]。根据NASCET的标准进行狭窄程度、斑块厚度的测量。沿颈内动脉（internal carotid artery，ICA）血管长轴测量斑块的长度。在颈内动脉血管轴位上对斑块环形钙化的周向角度进行测量，并分为无钙化，点状钙化（角度＜90°），弧形钙化（角度90-180°），环形钙化（角度大＞180°）四种形态特征[19, 20]。
接受CAS治疗的患者术前均持续口服至少3天的100mg乙酰水杨酸和75mg氯吡格雷，并进行常规降压治疗。手术由从事15年神经介入的2名医师完成。经股动脉穿刺入路，局部麻醉，将8F导引导管（8F Mach 1™ guide catheter, Boston Scientific, Marlborough, USA）送至颈总动脉后予全身肝素化（70U/kg）。手术均在颈动脉保护伞（SpriderFX; Ev3, Plymouth, MN, USA）放置下进行。在球囊扩张开始前均予100mg硫酸阿托品静脉推注。根据患者血管管径及狭窄程度，选择3mm球囊预扩或直接使用为4、5、6mm规格球囊（Cordis Corporation）扩张成形，均未使用球囊后扩张。支架的植入类型为（Protege; Ev3, Plymouth, MN, USA, 45例，91.84%）或（Carotid Wallstent; Boston Scientific, Marlborough, USA, 4例，8.16%），支架的长度及宽度根据患者病变情况调整。术中使用心电监护密切监测血压、心率变化。发生HD的患者最初给予阿托品静脉推注恢复心率，多巴胺及复方氯化钠注射液升压治疗。持续心电监护下视血压、心率变化情况予阿托品和多巴胺动态调节剂量使用，并记录维持时间。除术后脑出血患者，均在术后继续每日口服100mg乙酰水杨酸和75mg氯吡格雷治疗。
统计学方法
使用SPSS26.0（IBM公司，Armonk，纽约，美国）进行统计分析。符合正态分布的数据使用均值±标准差表示，分类变量以频率或百分比表示。采用Pearson卡方检验比较分类变量的差异。连续变量组间比较采用独立t检验或Mann-Whitney U检验。通过单因素二元Logistic回归分析，确定HD发生的影响因素，再通过多因素二元Logistic回归分析确定HD发生的独立预测因素。p<0.05认为差异有统计学意义。
49例颈动脉窦狭窄患者（平均年龄71.08±7.07岁），男性37例（75.5%）。研究人群的基线资料特征如表1所示。患者均进行单侧颈动脉狭窄的治疗，手术成功率100%。使用开环支架（protage）45例（91.8%），闭环支架（wallsent）4例（8.2%）。41例（83.67%）患者存在钙化斑块，其中环形钙化23例（46.94%）。HD组患者共14例（28.57%），其中11例（78.6%）存在环形钙化。7例（14.29%）严重不良心脑血管事件发生（心脏停搏3例，支架内急性血栓形成2例，脑出血2例），经积极治疗，随访均无致残症状。HD组患者使用药物维持时长为（35.21±20.90小时），住院时间（10.14±4.17天）较无HD组（6.57±1.9天）明显延长（p<0.001）。
在有无HD发生组间比较我们发现，HD组管腔狭窄更为严重、斑块更长、存在环形钙化的几率更高（p＜0.05）（表2）。进一步行多因素二元Logistic回归分析（表3），再加入年龄、性别校正后，斑块存在环形钙化是发生HD的独立预测因素（OR 7.68, 95% CI 1.46 - 40.37, p=0.016）。
本研究中，有14例（28.57%）CAS围手术期出现了HD，其中11例患者颈动脉斑块存在环形钙化。并且颈动脉窦斑块存在环形钙化是引起HD发生的独立危险因素（OR 7.68, 95%CI 1.46- 40.37, P= 0.016）。环形钙化是血管壁钙化的一种特殊形式，研究认为[23]它是类似骨矿物质的成分在血管壁细胞内的不断沉积并沿血管周向进展形成的。由于这个过程存在持续的炎性反应，颈动脉窦的敏感性也随之增加，因此会对CAS术中的操作更为敏感。当颈动脉窦斑块存在环形钙化时，斑块硬度会增加，随之CAS术中需要使用更高的球囊压力进行扩张，从而导致对颈动脉窦的牵张增加，引起HD发生。球囊扩张后钙化斑块会沿轴向完全断裂，形成新的多个不规则的弧形钙化碎片[24]，在后续支架放置过程中，不平整的斑块碎片将导致支架与管壁贴合不良，支架本身的自膨张力向周围释放后[25]，会造成斑块间的挤压[26]，而这种斑块间的拉伸作用，会强化对颈动脉窦的刺激[27]。另外存在环形钙化的斑块体积一般较大，往往会导致支架无法完全打开，支架对管壁的牵张力持续时间会延长，导致HD纠正缓慢。支架释放后，较大的斑块钙化碎片还会引起支架残留狭窄[28]，影响患者远期预后。Onal Y等[29]对62例行CAS的患者研究发现颈内动脉开口的角度变化可能同HD的发生具有显著相关性。而环形钙化的存在也会对颈内动脉的顺应性及血管走形产生影响，但文中未对斑块的钙化形态做进一步分析讨论。另外Lv P等[19]认为围手术期无症状性卒中同颈动脉狭窄伴较大角度的环形钙化关系密不可分。斑块合并环形钙化不仅会导致HD的高发生率，HD发生后持续的低血压，低灌注，会导致斑块碎片或微血栓清除率降低，可能是影响无症状性卒中发生的重要相关因素。
狭窄程度、斑块长度、斑块厚度的增加都反映了斑块的高负荷，会使颈动脉窦在CAS手术过程中受到更强烈的刺激，造成交感神经兴奋增强，引起HD的发生[10, 14, 30]。我们的研究结果显示，单因素分析下狭窄程度、斑块长度的增加与HD的发生明确相关（p＜0.05），同上述研究结论一致。但斑块的厚度同HD的发生却没有显著相关性（p=0.074），我们认为可能是样本量偏小所导致。Školoudík D等研究[31]认为斑块厚度的增加是颈动脉狭窄加重的独立危险因素，斑块每增加0.4mm，狭窄程度相应增加14%，相应手术中出现HD的发生率也可能会随之升高。
颈动脉支架的类型也是影响HD发生及预后的重要因素[25]。本研究中多采用了开环支架（protage）45例（91.8%）。有两例患者在开环支架（protage）植入后发生HD，并且在手术结束前出现了支架内急性血栓形成。虽然经过积极救治，支架成功再通，远期预后良好，但患者术中急性卒中症状明显。开环支架较闭环支架释放后可继续产生更为强大的周向膨胀力，远期再狭窄风险较闭环支架低，但术中产生HD几率更高[32]。由于开环支架对斑块切割能力较强，可能会造成较大斑块碎片的脱落，导致急性卒中事件发生[33]，因此建议所有CAS手术均应在放置保守伞下进行。最近Carvalho P[34]系统性综述了双层支架治疗颈动脉狭窄减少斑块脱落风险的有效性和安全性，但该项技术还需要更多的临床随机对照试验数据的支持。
HD组的患者药物使用增多，住院时间明显延长（p＜0.001）。如何降低CAS围手术期HD发生率也是我们关注的重点。CAS术前行颈动脉CTA检查，可以清楚显示血管壁的形态，半定量的评估斑块的负荷和组成[35]，区分高危斑块，识别钙化存在的准确位置，可重复性高[36]。通过该项检查分析患者斑块特征，对筛选适合CAS的患者具有重要的作用。术中使用颈丛神经麻醉阻滞也能起到较好的效果。Do W等[37]在CEA术中应用超声引导下颈浅丛阻滞
（ultrasound-guided superficial cervical plexus block ，UGSCPB）减少CSR向心脏传导的信号刺激，对围手术期血流动力学稳定起到了很好的保护作用。术前强化他汀治疗也可有效减少HD的发生。Erkol A等[16]对216例CAS患者进行了回顾性研究，他们发现他汀类药物的强化治疗可以纠正斑块对颈动脉管壁持续的炎性刺激，弱化颈动脉窦的反射强度，从而降低HD的发生率。因此，我们可以努力制定一套完善的筛查、用药、手术及术后管理方案，为患者提供更为安全的CAS。
由于是回顾性的研究，我们存在一定的局限性。第一，样本量偏少，狭窄程度偏高，会造成HD的发生率升高。因此今后需要扩大样本进行前瞻性的研究。第二，患者术前颈动脉CTA资料不完整，未能够更为精确的将颈动脉斑块特征进行深度分析。第三，球囊及支架类型的选择受限，研究中未能充分比较不同类别支架对HD发生的影响。最后，我们需要更多的随访数据，希望能够明确发生HD的患者远期预后及支架通畅的情况。
颈动脉窦斑块存在环形钙化与CAS围手术期HD的发生密切相关。颈动脉CTA能够对高危患者进行术前的筛选。术前他汀药物强化治疗、术中颈动脉丛神经阻滞可能会有效降低HD及其它并发症的发生。
参考文献：
通讯作者简介
丁文彬 主任医师
南通市第一人民医院
主任医师，介入科主任；
江苏省“333”第三层次、南通市“226”第二层次人才；
江苏省医学会介入医学分会副主任委员/脑卒中分会神经介入专委会委员、江苏省医师协会介入医学分会副会长、江苏省抗癌协会肿瘤介入诊疗专业委员会名誉副主任委员、江苏省卒中协会神经介入分会委员、上海市抗癌协会肿瘤微创专业委员会常务委员；
南通市介入医学质量控制中心主任、南通市医学会常务理事介入分会主任委员、南通市医师协会血管介入医师分会主任委员、南通市抗癌协会常务理事/肿瘤介入专业委员会名誉主任委员、南通市卒中协会理事/神经介入分会主任委员；
中国医师协会介入医学分会委员/大血管学组委员/介入医学中心分会委员、CSCO放射介入专家委员会委员、中国研究型医院协会神经介入专委会委员、世界华人肿瘤医师协会微创介入专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会粒子治疗学组委员；
中华介入放射学杂志、介入放射学杂志的通讯编委；
江苏省新技术引进奖4项、南通市科技进步奖3项，完成市级课题2项、中华基金会课题1项；SCI论文6篇、中华级2篇、核心及统计源期刊10余篇；
其他荣誉：江苏省百名医德之星、江苏省十大医德标兵、南通“江海卫士”、南通市第二届医师奖、优秀共产党员。
王天乐 主任医师
南通市第一人民医院
主任医师，影像科副主任，副教授，硕导，医学博士；
江苏省医学会放射学分会神经学组副组长、南通市“226高层次人才”第二层次培养对象；
《中华放射学杂志》审稿专家；
在心脑血管系统影像诊断和CT、MRI新技术的临床应用研究上具有丰富的经验。
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