背景:

描述调强放疗(IMRT)联合伽玛刀放射外科治疗(GKRS)治疗邻近剂量约束结构的局部晚期头颈部癌(HNC)。

头颈部癌通常表现为局部晚期疾病(LA-HNC)，其中一部分患者通过沿邻近解剖结构的直接扩散或通过神经周围肿瘤扩散而出现广泛的局部扩散（a proportion of thesecases have extensive local spread either via direct exten-sion along adjacent anatomic structures or via perineuraltumor spread）。当不可切除的大体疾病与危及的关键器官(OARs)相邻时，就提出了一个治疗上的难题。在这些患者中，使用调强放疗(IMRT)来安全提供足够剂量的放疗以提供有意义的疾病控制，而不存在过度毒性是困难的。虽然包括手术、放疗和化疗在内的积极的多学科治疗是治疗晚期头颈部癌（LA-HNC）的标准方法，但局部失效仍然是一个问题。

考虑到在受照剂量不足以满足临界OAR约束的区域局部失效的高风险和补救性手术的潜在徒劳/极端致病率，需要一种安全有效的剂量递增方法来增加肿瘤控制（Given the high risk of local failure inareas that receive insufficient dose to respect critical OARconstraints and the potential futility/extreme morbidity ofsalvage surgery, a safe and effective method of dose escala-tion is needed to increase tumor control.）。

立体定向放射外科治疗(SRS)是最常用于脑转移瘤的治疗方法，但有报道称，它有助于提高LA-HNC、颅底和海绵窦转移的最终和挽救性治疗剂量，仅使用GKRS可观察到较高的边缘失效率。很少有研究报道明确的IMRT加放射治疗作为首要治疗。伽玛刀放射外科治疗(GKRS)使高水平的适形性成为可能，这是一个有吸引力的选择，提供足够的剂量，同时将毒性降到最低。我们报告在确定性治疗背景下IMRT加计划中的GKRS推量治疗的经验（We report our experience withIMRT plus planned GKRS boost in the definitive setting）。

方法:

回顾2011年至2021年间接受调强放疗/GKRS联合治疗的HNC患者。使用Kaplan Meier法评估局部控制率、总体生存率和疾病特异性生存率。

患者人群及干预措施

在这项经IRB（伦理委员会）批准的队列研究中，我们回顾了2011-2021年间接受GKRS治疗的20例晚期头颈部癌（LA-HNC）患者的记录。排除单纯接受GKRS治疗脑转移瘤的患者。在没有临界邻近危及器官（OAR）受照过量，仅使用调强放疗（IMRT）无法实现靶区覆盖的情况下，患者被选择接受该方法，使用适形GKRS推量治疗（boost）（ Patients  were selected for this approach in situations where target coverage was not feasible using IMRT alone without over-dosing critical adjacent OARs, and so a conformal GKRS boost was utilized. ）。虽然在某些情况下，由于临床或影像学因素，单独调强放疗无法实现靶区和OAR参数，会选择先期计划的 /GKRS推量模式（due to clinical or radiographic factors concerning for inability to achieve target and OAR parameters with IMRT alone, a planned IMRT/GKRS boost paradigm was selected upfront.）。

从病历中获取患者人口学和疾病特征。记录治疗细节。制定调强放疗计划以覆盖严重疾病和高危地区，使用1.8-2.2 Gy/分割。GK治疗部位（site）是与放射外科专家合作设计的。

一般来说，对于意外偶发/病理性（≥0.1 mm的)大口径或具名的神经（named nerve）有神经周围侵袭（perineural invasion）但没有临床或影像上的大体神经周围侵袭（PNI）的患者，调强放疗使用择期(显微疾病)剂量对受损伤神经至颅底的路径进行照射（IMRT was delivered to the paths of involved nerves to the skull base using an elective (microscopic disease)dose.）。对于大体临床或影像上可见的神经周围肿瘤扩散的患者，调强放疗（IMRT）计划向脑干神经至其起源的整个路径照射可选剂量的放疗，并根据神经受损伤的程度/分布，使用调强放疗或伽玛刀放射外科或两者联合，对大体疾病进行推量治疗（ For patients with gross clinical or radiographic perineural tumor spread, the IMRT plan delivered elective-dose RT to the entire path of the nerve to its origin at the brainstem, and a boost to the gross disease was delivered using either IMRT or GKRS or both,depending on the extent/distribution of the gross neuralinvolvement.）。

伽玛刀立体定向放射外科治疗

GKRS在Perfexion型或ICON型Leksell伽玛刀上进行。简而言之，使用Leksell头架，然后使用3.0 Tesla对大脑进行对比增强立体定向磁共振成像(MRI)。GammaPlan (Elekta AB, Stockholm,Sweden)用于制定治疗计划，根据靶区的大小以及先前的调强放疗剂量选择剂量。患者接受4点(两前两后)立体定向框架固定，对之前低剂量调强放疗的区域没有特殊调整。GK计划的最高优先级是保持视觉器官(视交叉和视神经)低于耐受剂量。通常使用GammaPlan治疗计划系统进行逆向规划，以实现计划的形式化。选择剂量以保持视觉器官受照在可耐受剂量下，并达到至少70Gy(2Gy/分割)的等效剂量[Dose was selected in order to keep the optics under tolerance and to achieve an equivalent dose of atleast 70 Gy (2 Gy/fraction). ]。当某些组织学，如腺样囊性癌，使用更积极进取的剂量治疗时，使用医生的自由裁量权（Physician discretion was usedas some histologies such as adenoid cystic carcinomamay have been treated with more aggressive dosing. ）。由于GammaPlan系统逆向计划自动选择靶点位置，计划者无需努力最小化EBRT频繁使用的角度（As the GammaPlan system inverse planning selects shot location automatically, there was no effort on the planners to minimize angles used heavily by EBRT. ）。该计划由中枢神经系统专家和头颈科主治医师审查。

结果:

纳入20例患者。19例为T3-4肿瘤。中位随访26.3个月。GKRS部位控制率（site control）为95%。2例患者在治疗的原发部位进展，1例患者在GKRS治疗体积的边缘失效，没有神经周围或颅内失效。2年OS为94.7% (95% CI: 85.2%-100%)。9例(45%)患者同时接受化疗。1例(5%)接受诱导/同步化疗。3例患者发生脑放射性坏死，其中1例经活检证实。

对20例患者进行分析，表1总结。组织学包括11例鳞状细胞癌(6例粘膜癌和5例皮肤癌)，3例腺样囊性癌和以下各1例:肠型腺癌、黑色素瘤、神经内分泌、鼻窦未分化癌、鼻咽癌、血管肉瘤和软骨肉瘤（Histology included 11 squamous cell carcinomas(6 mucosal and 5 cutaneous), 3 adenoid cystic and oneeach of the following: intestinal-type adenocarcinoma,melanoma, neuroendocrine, sinonasal undifferentiatedcarcinoma, nasopharyngeal carcinoma, angiosarcoma,and chondrosarcoma.）。肿瘤初发分期:T2(1例)、T3(1例)、T4(18例)。除1例患者外，所有患者在IMRT过程中都接受了常规分割治疗。1例斜坡神经内分泌癌患者接受诱导化疗后再接受调强放疗和GKRS推量同步化疗。手术切除包括原发部位15例，GKRS部位7例。而75%的接受手术的队列中，是指手术切除原发病变，而不一定是肿瘤侵犯关键结构的特定区域。只有35%的患者接受了接近GKRS处方部位的手术切除(表1)。其中3例为镜下切缘阳性，4例为大体阳性残留病变。表S1突出显示了每位患者的其他手术细节。其余65%的患者在被认为无法切除的地方患有疾病，这是GKRS计划的目标。

原发部位调强放疗的中位剂量为59.4 Gy(范围:30.6-70.0 Gy)，分为30次分割(17-35)和50 Gy(范围:30.6-60.0)照射至GKRS部位。GKRS中位剂量为10Gy(范围:8-17)，19例患者单次分割，50% IDL(范围:48-61%)。1例患者使用ICON系统，分4次接受20Gy治疗。单独EBRT照射GKRS靶区(EQD2，ɑ/β=10)的D95%中位数值为51.7 Gy (IQR46.3-52.6)，包括GKRS的复合剂量达到73.3 Gy (IQR 69.6-82.9)。5例患者术后接受GKRS推量治疗，以治疗严重不可切除的疾病。在这些患者中，照射原发术后瘤床的中位IMRT剂量为59.4 Gy(范围45-60 Gy)， 照射GKRS部位的中位IMRT剂量为50.4 Gy(范围45-60 Gy)，中位GKRS推量剂量为12 Gy(范围9-14 Gy)，均为50% IDL。2例病人对镜下阳性切缘区域进行GKRS推量治疗。在该组患者中，照射术后原发瘤床的调强放疗剂量分别为57.8和63 Gy, 照射GKRS部位的调强放疗剂量分别为57.8和45 Gy, GKRS推量剂量分别为10和9 Gy，均为50% IDL。在13例未手术切除其GKRS治疗部位的患者中，原发/术后瘤床调强放疗的中位剂量为59.4 Gy (IQR 46.4-60)， GKRS部位调强放疗的中位剂量为45 Gy (IQR45-50.3)， GKRS的中位剂量为10 Gy (IQR 9 -12)。18例患者在IMRT和GKRS之间进行了重新成像，其中2例使用CT模拟进行计划。表1列出了需要GRKS治疗的受累结构。18例(90%)患者在IMRT完成后接受GKRS推量治疗;IMRT到 GKRS结束的中位时间为18天(IQR 9-22)。2例(10%)在EBRT前(29和55天)接受GKRS推量治疗。9例受累于周围神经，5例行受累神经切除。作为IMRT计划的一部分，7名患者(35%)接受了颈部淋巴管放射治疗。提供了显示IMRT和GKRS推量治疗计划的累积剂量图像，并附有解释本系列中每个患者使用的剂量和靶区的临床插图(补充表1)。

10名患者(50%)接受同步放化疗，1名患者另外接受诱导化疗。化疗方案包括卡铂/依托泊苷(1例)、卡铂/紫杉醇(5例)、顺铂/依托泊苷(1例)和顺铂(3例)。

IMRT和GKRS的剂量范围取决于GKRS推量治疗的部位(海绵窦、颅底、黏膜窦、颅内和眶内)和切除状态(镜下阳性[R1]或术后大病变/大残留病变[R2]，如果适用)总结如下。7例患者手术切除了GKRS部位。对于两例镜下边缘呈阳性的患者，受累部位为颅内左侧额前凸面硬脑膜，调强放疗剂量为57.8 Gy，调强放疗剂量为10 Gy, IDL为50%;另一例累及海绵窦和翼腭窝的患者，调强放疗剂量为GKRS部位 45 Gy，调强放疗剂量为9 Gy, IDL为50%。对于那些手术涉及其GKRS部位并产生大体残留疾病(R2)的患者，其部位包括海绵窦、黏膜窦和颅底，调强放疗剂量范围为45 - 60Gy，对应的GKRS剂量范围为9-14Gy。

对于那些未对GKRS部位进行手术切除的患者(13例)，其中9例患者海绵窦存在明显病变,调强放疗对GKRS位置的剂量范围为30.6-60 Gy，对应的GKRS剂量为8-17 Gy。2例黏膜窦病变患者接受了30.6和50.4 Gy的来自IMRT计划贡献的剂量，GKRS推量10和12 Gy。4例患者颅底受累，其GKRS部位受照45-50.4 Gy的IMRT剂量，GKRS推量8-17 Gy。1例患者有涉及眼眶的未切除疾病，接受45 Gy IMRT和10 GyGRKS推量治疗。

表2显示了中枢神经系统毒性比率。3例患者发生放射性脑坏死，1级(n=2)和3级(n=1)毒性，其中1例经活检证实。这些患者的复合脑最大累积剂量(EQD2，ɑ/β=3)分别为98.2、93.8和77.1 Gy。无患者出现视力改变或恶化、头痛、复视、感觉异常、三叉神经疼痛、骨髓炎、粘膜或颅底坏死。照射CNS结构的中位(范围)累积剂量0.03cc(最大剂量0.03cc;EQD2，ɑ/β=3) 见表3。左右视神经和视交叉受照的平均累积D0.03剂量分别为46.5,36.8和41.2 Gy。相应的脑干、颈脊髓和大脑的中位累积剂量分别为47.9、14.6和93.8 Gy。

讨论：

局部控制仍然是晚期头颈部癌（LA-HNC）的一个重要问题，补救性手术在这些患者中已被证明会导致相当高的并发症致病率，尤其是在有多种合并症和T3 -T4原发肿瘤的患者中，1年死亡率仍然很高。我们的结果证明GKRS推量治疗（boost）作为一种具有优良局部控制（LC）的适形剂量递增手段，在调强放疗中安全应用的潜力（the potential for safe application of GKRSboost to IMRT as a means of conformal dose escalationwith excellent LC.）。这可以避免或延迟疾病的补救手术处理。以往的大多数研究都集中在对HNC的特定组织学在先期应用放射外科治疗，或在复发/补救性情况下作为单独治疗（Prior studies havefocused on use of radiosurgery for a particular histologyof HNC in the upfront setting or its use as monotherapyin the recurrent/salvage setting. ）。对这种方法的研究报道了类似的局部控制率（LC），范围从82%到100%，毒性低。我们的研究证实，计划中的IMRT + GKRS推量治疗促进杀灭肿瘤剂量的投照，同时以可接受的严重毒性率保护相邻的关键危及器官（OARs）（Our study confirms that planned IMRT plus GKRS boost facilitates the delivery of tumoricidal doses while sparing adjacent critical OARs with acceptable rates of severe toxicity.）。值得注意的是，我们观察到各种原发性组织学类型患者的极佳的局部控制（LC）率，其中一些被认为具有放射抵抗性。

本系列的边缘失效率较低(n=1)，这优于先前发表的仅单独使用SRS来补救延伸至颅底的头颈部癌症的放射外科系列。在Ayer等人发表的一项研究中，SRS单独被用于治疗主要来自HNCs的海绵窦肿瘤，19个肿瘤中有6个发生了边缘失效。本研究中较低的边缘失效率说明了IMRT和GKRS推量治疗联合的协同作用。调强放疗提供了边界治疗剂量来解释微观扩散，而GKRS推量治疗增加对大体疾病的生物剂量（IMRT provides a marginof therapeutic dose to account for microscopic spread,while the GKRS boost increases biologic dose to the gross disease.）。据我们所知，我们重建IMRT加GKRS推量治疗照射累积剂量的努力是该范例中唯一报道的剂量学结果。虽然使用刚性配准的方法可能是相当准确的，考虑到大多数靶区接近颅骨结构，这一过程有固有的局限性。因此，对本文计算的EQD2必须谨慎解释。此外，该研究受到其相对较短的中位随访期的限制，因为许多晚期效应可能在治疗结束后数年内不会发生，据报道放射诱发颅神经病变的中位时间长达7.7年。因此，这些影响在我们的分析中可能不能完全捕捉到。

在治疗时机方面，无论是在EBRT治疗照射之前还是之后，GKRS推量治疗似乎是合理的。先期使用GKRS推量的获益包括没有恼人的调强放疗副作用，可能会导致对GKRS推量治疗的耐受性更好。此外，由于缺乏与IMRT相关炎症或缺乏治疗反应，可能更容易描述严重疾病，这可能会模糊靶区。当先期提供GKRS时，遇到的潜在问题包括由于有使用这种模式治疗的大量的其他适应证的患者，在一些机构中难以快速安排GKRS。在我们的机构，我们喜欢先期EBRT，然后进行GKRS推量序列。这主要是为了在调强放疗利用较小的治疗体积优势取得效果。从理论上讲，在内部区域GKRS推量治疗也有可能减少GKRS剂量（Treating with GKRS boost in the outback setting theoretically couldalso potentially allow for GKRS dose reduction.）。

文献中报道的其他潜在策略，包括基于LINAC的SRS/SBRT，可被认为可以解决这些非常局部进展的病例，尽管这种方法的毒性可能较高。与GKRS相比，以LINAC为基础的方法也有望获得较低的剂量适形度。头颈部癌症的超分割治疗（hyperfraction）也已得到研究，其目标是通过达到具有潜在较低的正常组织毒性的肿瘤杀伤剂量来提高治疗率。在这种情况下，对其预期的解剖、功能和美容缺陷进行广泛的手术切除是不可取的方法(with its expected anatomical, functional andcosmetic defects is a less desirable approach in these cir-cumstances. )。最后，在这些非常严重的情况下，可以考虑使用侵袭性较小的外部放疗或姑息性化疗来缓解症状(symptom palliation with less invasive external radiation or palliative chemotherapy could be considered in these very advanced situations.)。

考虑到我们研究人群在组织学、原发部位、关键危及结构和治疗方面不可避免的异质性，很难对剂量和靶区计划给出简明但可推广的建议。我们不可能低估临床判断和跨学科管理的重要性，以确定关于手术切除、RT(放疗)剂量和靶向治疗的最佳治疗，以这种高度个性化的范例。鉴于我们在这种复杂治疗方面的经验，我们已经为IMRT加GKRS治疗的患者制定了非常广泛的剂量方案。对于患严重疾病患者(或在靠近关键结构的GKRS位置进行R2切除术后):通常认为，调强放疗剂量为45-56 Gy(每次分割1.6-2.0 Gy)和GKRS推量治疗剂量为8-14 Gy，可使总EQD2 (α/β=10)累积剂量至少达到66-70 Gy或更高，这取决于特定的危险关键结构及其耐受性。对于接受手术切除与关键结构相邻的显微镜下(R1)阳性边缘的患者，调强放疗剂量为50-54 Gy(每次分割1.6-2.0 Gy)， GKRS推量剂量为8-10 Gy，受关键结构耐量限制，使EQD2累计总剂量至少达到60-66 Gy。需要注意的是，这种特殊的给量方案尚未经过前瞻性验证，也不意味着决定当前的做法。计划在未来进行一项前瞻性临床试验，以证实这种治疗方式的安全性和有效性。此外，作者推荐这种高度专业化的治疗技术，如果实施，应由具有丰富经验的提供者实施-在头颈部和中枢神经系统放疗/GKRS。

本研究作为单中心的回顾性队列研究具有固有的局限性。因此，这里使用的技术可能不能直接通用于其他机构。较长的研究周期和较短的随访时间也限制了研究结果的普遍性。尽管有这些局限性，该研究为这种相对不常见的治疗模式的未来研究提供了数据支持。需要更大的、理想的前瞻性研究来证实这些关于疾病控制和毒性的结果。

结论:

IMRT + GKRS促进对在关键结构附近的疾病的控制和有最小的毒性。

计划的调强放疗（IMRT）加GKRS导致在关键调强放疗剂量约束结构附近有良好的控制，且有可接受的毒性率。这一模式代表了一种有希望的方法来改善LA-HNC（晚期头颈部癌）毗邻关键危及器官疾病的风险。