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当危险出现，有人会选择当场“石化”麻痹敌人，或拔腿就跑，逃避伤害~但在没有退路的情况，更多人会选择主动出击！而这一行为背后是著名的“Predatory Imminence Continuum”理论[1]，它揭示了动物在面对天敌时采取的策略将根据天敌时空距离做出适应性的改变，以便更好地生存。防卫性攻击（defensive attack, DA）往往作为绝境下，破釜沉舟的“最后一搏”，而其潜在的调控机制尚不明确，来自北京生命科学研究所的曹鹏老师近期就为这一机制提供了重要线索[2]，我们一起来看看。
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01
诱发DA模型：伤害性机械刺激是关键！
首先曹鹏团队，利用鳄鱼夹（伤害性机械刺激来源）和玩具蛇模型夹住小鼠尾部，成功诱导出了小鼠的DA行为：主动啃咬玩具蛇或其他与鳄鱼夹关联的物体如试剂盖，并解析DA是有赖于Mrgprd（感受伤害性机械刺激的受体），由伤害性机械刺激诱发的。紧接着通过增加玩具蛇重量或实验场景的大小模拟高低逃脱率，发现在低逃脱率下，小鼠更易发生DA行为（图1）。
图1 诱导DA行为及高低逃脱率实验
02
发动进攻的“操盘手”：
AHN vGAT+神经元
内侧下丘脑区（MHZ）被认为是参与调控防卫性行为的重要脑区，包括背内侧腹内下丘脑（VMHdm）、背侧前乳头核（PMd）和前下丘脑核（AHN）[3, 4]。许多研究发现AHN参与到天生和习得恐惧行为中，其中AHN在蛇诱发的防卫攻击行为中，显著激活c-fos表达[5]，据此曹鹏团队靶向AHN这一脑区展开了研究。
通过原位杂交（FISH），发现AHN有高达92％神经元表达vGAT mRNA，进一步的光遗传靶向抑制AHN vGAT+神经元表明其是发动DA行为的必要条件（图2）。通过jGCamP7s记录，发现AHN vGAT+神经元在机械性刺激伤害和DA行为中神经活性都是上调的，进一步佐证了其在机械性刺激诱导的行为中的关键作用。
图2 光抑制AHN vGAT+神经元显著减少DA行为
那么AHN vGAT+神经元是如何编码这些机械性刺激的呢？通过单细胞记录表达ChR2的 vGAT+神经元，他们发现在von Frey丝引起的神经活动中，vGAT+神经元能响应四肢的机械刺激，并且更易响应相对强度高的机械刺激；此外，vGAT+神经活动模式还具有对侧肢体响应偏好；在0.5Hz的重复性机械刺激下还表现除了明显的适应性神经活性减退现象（图3）。
图3 AHN vGAT+神经元编码伤害性机械刺激
03
解构防卫性攻击神经环路：
多脑区-AHN vGAT+ 神经元-vlPAG
接下来的重要问题是AHN vGAT+神经元参与的神经环路是怎样的。通过病毒环路示踪技术，曹鹏团队发现vGAT+神经元的上游是受多脑区调控的，如外侧臂旁核（LPB）、室旁丘脑核（PVH），这两个脑区都被发现参与到疼痛诱发的防卫行为中[6-8]，损伤LPB及PVH能阻断DA行为发生；此外还有VMH、外侧中隔阂（LS）、后下丘脑（PH）和PMD，这些脑区都认为参与到防卫行为的调控中[4, 9-11]。可见AHN vGAT+神经元是受多个上游脑区调控的。vGAT+神经元下游脑区中，激活投射到腹外侧中央导水管灰质（vlPAG）的vGAT+神经轴突末端，能引起啃咬样的行为，使用PTX（GABA能受体阻滞剂）或光遗传抑制vGAT+ AHN-vlPAG这一环路则能阻断这一行为。由此，作者就为我们解析了受多脑区调控的AHN vGAT+-vlPAG在防卫性进攻的作用（图4）。
图4 多脑区调控-AHN vGAT+神经元-vlPAG神经环路
04
激活vGAT+神经元：
分清敌友，精准进攻！
在光激活vGAT+神经元时，作者发现，当把小鼠与真蛇放在一起（注此时并没有收到机械性伤害），小鼠会表现出DA行为：扑咬蛇身；而当把雄性小鼠/雌性小鼠和真蛇一起放入，光激活神经元，则能使小鼠停止正在进行的社交行为/求偶行为，马上“转身”攻击真蛇（图5）。
图5
激活AHN vGAT+神经元引起靶向非社交对象的DA行为
那么是否能理解为AHN vGAT+神经元是一个“冷静的小小司令官”让小鼠快速分清敌友，主动出击，先发制胜！
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参考文献：
1. Fanselow, M.S. and L.S. Lester, A functional behavioristic approach to aversively motivated behavior: Predatory imminence as a determinant of the topography of defensive behavior, in Evolution and learning. 1988, Lawrence Erlbaum Associates, Inc: Hillsdale, NJ, US. p. 185-212.
2. Xie, Z., et al., Mechanically evoked defensive attack is controlled by GABAergic neurons in the anterior hypothalamic nucleus. Nat Neurosci, 2022. 25(1): p. 72-85.
3. Canteras, N.S., et al., Severe reduction of rat defensive behavior to a predator by discrete hypothalamic chemical lesions. Brain Res Bull, 1997. 44(3): p. 297-305.
4. Canteras, N.S., The medial hypothalamic defensive system: hodological organization and functional implications. Pharmacol Biochem Behav, 2002. 71(3): p. 481-91.
5. Paschoalin-Maurin, T., et al., The Rodent-versus-wild Snake Paradigm as a Model for Studying Anxiety- and Panic-like Behaviors: Face, Construct and Predictive Validities. Neuroscience, 2018. 369: p. 336-349.
6. Huang, T., et al., Identifying the pathways required for coping behaviours associated with sustained pain. Nature, 2019. 565(7737): p. 86-90.
7. Choi, S., et al., Parallel ascending spinal pathways for affective touch and pain. Nature, 2020. 587(7833): p. 258-263.
8. Chiang, M.C., et al., Divergent Neural Pathways Emanating from the Lateral Parabrachial Nucleus Mediate Distinct Components of the Pain Response. Neuron, 2020. 106(6): p. 927-939.e5.
9. Lin, D., et al., Functional identification of an aggression locus in the mouse hypothalamus. Nature, 2011. 470(7333): p. 221-6.
10. Leroy, F., et al., A circuit from hippocampal CA2 to lateral septum disinhibits social aggression. Nature, 2018. 564(7735): p. 213-218.
11. Wang, W., et al., Coordination of escape and spatial navigation circuits orchestrates versatile flight from threats. Neuron, 2021. 109(11): p. 1848-1860.e8.
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