近日，山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授团队在国际权威杂志Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（中科院一区，IF：12.658）发表了题为“PDIA3P1promotes Temozolomide resistance in glioblastoma by inhibiting C/EBPβ degradation to facilitate proneural-to-mesenchymal transition” （中科院一区，IF：12.658）的文章，首次揭示了PDIA3P1促进胶质母细胞瘤耐药的新机制。山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授、张平主治医师为共同通讯作者，齐鲁医院神经外科硕士研究生高梓杰为论文第一作者。
胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，预后极差，即使接受规范的手术、术后放化疗等综合治疗，其中位生存期也不超过15个月。GBM难以根治的主要原因不仅是肿瘤难以切除干净，还与肿瘤的化疗耐药密切相关。
替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)是GBM患者使用最广泛的化疗药物，但是几乎所有术后接受TMZ治疗的患者都会在经历7—10个月无进展生存期后出现复发，GBM内部细胞的异质性和可塑性被认为是驱动治疗抗性和肿瘤复发的关键因素。基于肿瘤基因表达谱的异质性研究发现GBM至少存在三种亚型，分别是前神经元型(Proneural, PN)、经典型(Classical, CL)和间充质型(Mesenchymal, MES)。相比预后较好、对放化疗较为敏感的PN亚型，MES亚型的GBM病人表现出较差的预后和较强的放化疗抵抗性。已有研究表明随着病情的进展和肿瘤的复发，GBM表型会发生由PN型向MES型转化(Proneural-Mesenchymal Transition，PMT)的过程， PMT也被认为是肿瘤获得多重治疗耐受性和复发的标志。
本研究首次证实假基因PDIA3P1在耐药型胶质瘤细胞中高表达，并证实PDIA3P1能促进胶质母细胞瘤产生TMZ耐受性。在发生机制方面，研究者发现TMZ处理能通过p38α-MAPK信号通路上调PDIA3P1的表达，PDIA3P1通过稳定下游分子C/EBPβ进而促进PMT，从而使胶质母细胞瘤获得更强的化疗耐受性。通过筛选发现Nefllamapimod这一靶向药物能够抑制PDIA3P1的应激性上调，Nefllamapimod与TMZ联合应用可发挥更强的抗肿瘤效应。
李刚教授团队长期致力于脑胶质瘤免疫微环境调控、胶质瘤干细胞表型转化及肿瘤放化疗耐受等方面的研究，研究成果发表在Mol Cancer, Adv Science, Mol Therapy, Oncogene、Cell Death Dis等国际权威期刊上，本研究得到了国家自然科学基金及泰山学者攀登计划等项目的资助。
相关链接：https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02431-0
作者简介
李刚 教授
山东大学齐鲁医院
主任医师，教授，现任山东大学齐鲁医院神经外科主任、博士生导师
山东大学齐鲁医院第三、四批中青年专业技术拔尖人才
山东省医药卫生系统中青年重点科技人才
中华医学会神经外科分会全国委员
中华医学会神经外科分会脑血管病学组委员
中国医师协会神经外科分会脑血管病专家委员会委员
中华神经外科杂志及中国微侵袭神经外科杂志特约审稿专家
在省级以上核心期刊发表学术论文100余篇，主编、副主编及参编著作10余部
先后承担国家自然科学基金2项，卫生部、省自然科学基金等课题10余项
2007年获中国神经外科最高奖—王忠诚院士奖
获山东省科技进步一等奖及山东省十大科技成果奖各1项，获教育部提名国家技进步二等奖1项，获中华医学科技三等奖1项，获山东省科技进步二、三等奖共9项等
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张平 教授
山东大学齐鲁医院
医学博士，神经外科主治医师
山东省卒中学会脑血管介入与手术治疗分会委员及秘书
山东省医师协会神经介入专业委员会青年学组委员
主要专业方向是脑血管疾病诊断、手术与介入治疗。曾赴荷兰癌症研究所访问学习2年，荷兰乌特勒支大学临床药学专业博士
承担国家自然科学基金青年项目一项，作为主要参与人参与完成多项国自然基金，发表学术论文19篇，其中SCI收录18篇，中文核心期刊1篇。曾获山东省科学技术进步奖一等奖1项。2021年度第六届“精艺求菁”神经外科青年医师手术技能大赛区域优胜奖，全国总决赛血管组亚军
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山东大学齐鲁医院 神经外科
齐鲁医院神经外科创建于1959年，为山东省建立的第一个神经外科临床专业科室，经过几代人的不懈努力，已跻身于全国神经外科的先进行列，连续四年位于复旦大学专科声誉排行榜第九位。神经外科各亚专业设置齐全，涵盖了神经外科全部疾病，现由神经外科门诊、脑血管病病房、神经肿瘤与小儿神经外科病房、功能与脊柱脊髓神经外科病房、神经外科重症监护室、青岛院区神经外科、神经外科实验室、神经内镜培训中心、神经解剖与显微外科培训中心九部分组成，开放床位260张(包括青岛院区60张)，年门诊量近4万余人次，年收治患者6000余人次，完成各类手术5500余台。
齐鲁医院神经外科注重对外交流，已与美国、挪威、英国、澳大利亚等7个国家的多家神经外科中心建立了长期合作关系，先后聘请了诺贝尔奖获得者Edvard Moser教授和周良辅、赵继宗院士等10余名国内外著名神经外科专家担任讲席或名誉教授;承办了多次国际神经外科学术会议、中华医学会神经外科第九次学术年会、第十三届中国医师协会神经外科年会、国际脑与类脑科学研究高峰论坛、首届中国医师协会神经介入年会、第八届中国神经调控大会、第十三届华东六省一市神经外科学术会议等大型会议，多次主办山东省医学会神经外科年会、齐鲁神经外科论坛等学术会议。建科以来一直承担山东医学院—山东医科大学—山东大学各学制专业的本科生授课、见习和实习工作，年博士后出站、毕业博士、硕士研究生20余名;自1962年开始接收进修医师，至今已培养来自省内外进修医师600余名;是首批中国医师协会神经外科专科医师培训基地和山东省神经外科住院医师培训考核中心，年招收专科医师规范化培训学员3—4名、住院医师规范化培训学员10余名。依托山东大学和齐鲁医院的良好平台，齐鲁医院神经外科先后承担了国家自然科学基金课题50余项、省部级重大专项等各级课题50余项，年新增科研经费超过1000余万元;曾获教育部提名国家科技进步二等奖、三等奖，山东省科技进步一、二、三等奖，中华医学科技奖，山东省十大科技成果等各级各类科技奖励80余项。目前年发表各类学术论文约50余篇，其中SCI收录50篇，平均影响因子超过5分。
齐鲁医院神经外科已形成了具有自身特色和学术风格的专业，在国内具有较高的知名度，对我国神经外科事业的发展做出了重要贡献。
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