重度抑郁症（MDD）是世界范围内导致残疾的主要因素，且其全球疾病负担持续增长。抗抑郁药物受到疗效和治疗延迟的限制，大多数治疗药物需要至少一周以上才起效，即使如此，近1/3的患者对治疗药物没有反应。相比之下，即使对抗抑郁药有抵抗力的患者，单剂量氯胺酮也能在数小时内减轻抑郁症状，并且作用可持续三周。
然而，氯胺酮快速抗抑郁作用的机制尚不清楚。有研究表明氯胺酮是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂[1]。但是，只有少数NMDA受体拮抗剂会产生快速的抗抑郁作用，这表明氯胺酮抗抑郁作用可能涉及其他机制。
一些效应与氯胺酮代谢产物（如羟基去甲氯胺酮）以及氯胺酮诱导的信号通路改变有关，例如BDNF、真核细胞延长因子2激酶（eEF2K）、mTOR的机械靶点和AMPA受体激活。尽管涉及许多分子、信号通路和神经环路，但尚未发现必要的且足以介导氯胺酮效应的特异性靶向细胞群。
此外，氯胺酮对许多不同的大脑区域都有影响。多项证据表明，MDD与海马功能障碍有关，MDD患者的海马体积显著减少。传统抗抑郁剂可增加成年海马神经新生，即新颗粒神经元的发育，逆转抑郁症引起的细胞变化及啮齿类动物和非人灵长类动物模型的行为效应。因此，大多数抗抑郁药物的作用延迟被归因于生成新神经元需要时间。然而，为了实现氯胺酮的急性效应，神经发生不必发生改变。海马齿状回（DG）中未成熟颗粒神经元（ABIN）的急性激活可在小鼠中诱导快速抗抑郁作用，提示氯胺酮急性作用的潜在细胞机制。
2022年5月12日，来自美国西北大学的John A. Kessler团队在《Nature Communications》杂志上发表了题为“Ketamine activates adult-born immature granule neurons to rapidly alleviate depression-like behaviors in mice”的研究论文。在该研究中，作者使用化学遗传学方法结合转基因小鼠模型确定了ABINs激活在产生氯胺酮快速行为效应中的必要性[2]。
首先，研究人员检测了氯胺酮治疗对野生型C57BL/6小鼠的焦虑和抑郁样行为以及社会记忆能力的影响。单次麻醉剂量腹腔注射氯胺酮24h后（3mg/kg），通过社交互动（SIT）、社交新鲜感（SNT）和悬尾（TST）测试，与生理盐水处理的动物相比，氯胺酮急性处理的小鼠社交能力增强，SNT中对社交新奇性的偏好增加，并且TST中的不动时间降低。
图1：氯胺酮治疗可增加未成熟DG神经元的活性
海马DG区可调节社交和其他情感行为偏好。因此，研究人员观察了氯胺酮治疗是否会改变DG神经元的活动以及行为变化。即刻早期基因（cFOS）和早期生长应答因子1（EGR1）均受到神经元活性上调，并被用作神经元活性的标记。免疫组化分析显示，单剂量氯胺酮显著增加了DG中cFOS+和EGR1+激活神经元的数量。
为了更好地确定氯胺酮激活的神经元群体类型，研究人员利用表达EGR1的神经元进行了不同的染色标记。随着有丝分裂后神经元成熟，它们依次表达神经元标记物，从神经祖细胞中的NeuroD1和doublecortin（DCX），到神经元中的NeuN，再到成年未成熟颗粒神经元中表达的Calbindin（Calb）[3]。结果显示，激活的神经元（EGR1+）都表达NeuN，并且氯胺酮激活了未成熟的海马颗粒神经元（即在NeuroD和DCX表达后，成为Calb+成熟颗粒神经元之前）。随后，研究者使用化学遗传学选择性地抑制了DG中ABINs的活动，发现能够有效阻断氯胺酮的对行为的极性影响；而通过CNO给药激活ABINs，可产生与氯胺酮相同程度的抗抑郁作用。
图2：选择性沉默未成熟颗粒神经元（ABINs）可阻断氯胺酮的急性效应
接下来，研究人员利用不可预测的慢性轻度应激（UCMS）模型作为抑郁症动物模型，探究了ABINs在氯胺酮抗抑郁效应中的作用。结果显示，氯胺酮可增加抑郁小鼠社交能力和新奇性偏好，并减少不动时间。CNO给药可阻止氯胺酮治疗UCMS小鼠的这些行为变化。并且，结果表明无论是否存在慢性应激，氯胺酮的急性抗抑郁样作用都需要未成熟的DG神经元参与。
之前的研究表明，AMPA受体（AMPAR）抑制可消除氯胺酮的急性效应。为此，研究人员探究抑制AMPAR是否会阻断ABINs的激活以及氯胺酮的行为效应。AMPAR拮抗剂（NBQX）可抑制氯胺酮对SIT、SNT和TST中小鼠行为的改善作用，并能阻止氯胺酮诱导的EGR1+Calb–细胞的增加。EGR1+细胞主要为NeuN+，证实了它们的神经元特性。这些结果表明，ABINs的激活依赖于AMPAR的活化，这是氯胺酮急性行为效应所必需的。
综上所述，本项研究结果表明ABINs激活对于氯胺酮抗抑郁作用的必要性，以及该活性足以在与氯胺酮相同的时间尺度和幅度上诱导这些作用，为未来针对ABINs及其调节途径的研究提供了坚实的基础。
作者简介
参考文献：
[1] KAVALALI E T, MONTEGGIA L M. Synaptic mechanisms underlying rapidantidepressant action of ketamine [J]. Am J Psychiatry, 2012, 169(11): 1150-6.
[2] RAWAT R, TUNC-OZCAN E, MCGUIRE T L, et al.Ketamine activates adult-born immature granule neurons to rapidly alleviatedepression-like behaviors in mice [J]. Nature communications, 2022, 13(1):2650.
[3] RADIC T, FRIESS L, VIJIKUMAR A, et al.Differential Postnatal Expression of Neuronal Maturation Markers in the DentateGyrus of Mice and Rats [J]. Front Neuroanat, 2017, 11: 104.
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