泌乳素瘤是最常见的垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)，约占垂体神经内分泌肿瘤的一半。多巴胺激动剂(DAs)传统上一直是大多数泌乳素瘤的初始主要治疗，手术被认为是二线的。这篇综述的目的旨在研究泌乳素瘤的历史和现代治疗，包括DAs的药物治疗、经蝶窦手术和治疗进袭性（aggressive）泌乳素瘤和转移性PitNETs的多模式治疗，重点是疗效、安全性和当前治疗方式的未来方向。

自20世纪70年代以来，DAs一直是泌乳素瘤治疗的主流，最初使用溴隐亭，最近使用卡麦角林。卡麦角林可使85%的患者泌乳素恢复正常，并可使80%的患者的肿瘤缩小。由经验丰富的垂体神经外科医生进行的泌乳素微腺瘤和包绕性的（enclosed）泌乳素大腺瘤的初始主要的手术切除与卡麦角林有相似的缓解率。

进袭性泌乳素瘤和转移性PitNETS应接受多模治疗，包括高剂量卡麦角林、手术、放疗(在合适的情况下最好使用立体定向放射外科治疗)和替莫唑胺。DAs仍然是大多数泌乳素瘤的可靠治疗模式，但在专家手中经蝶手术的结果在过去的十到二十年中有了很大的改善。手术应被强烈考虑作为初始主要的治疗，特别是在泌乳素微腺瘤，非侵袭性泌乳素大腺瘤，或在试图怀孕之前，并在对DA抵抗耐药的和进袭性泌乳素瘤的管理中有重要作用。

1.引言

泌乳素是由来源于Pit1谱系的垂体泌乳素细胞分泌的一种199个氨基酸，23 kDa的蛋白质。直到20世纪70年代早期，泌乳素才从人体中分离出来，当时Kleinberg和Frantz开发了一种生物测定法，能够量化哺乳妇女和溢乳患者的泌乳素水平。

下丘脑多巴胺是泌乳素分泌的主要调节剂。其他垂体前叶激素主要处于下丘脑的积极调节下，多巴胺受到抑制（dopamine is inhibitory）。虽然实验证据表明，一些激素，如促甲状腺素释放激素(TRH)，血管活性肠多肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)，和催产素（oxytocin）可能会增加泌乳素;到目前为止，没有一种或其他假定的候选激素符合真正的下丘脑泌乳素释放因子的标准。然而，泌乳素动力学似乎不能单独用多巴胺的作用来解释，但泌乳素释放因子的身份仍然难以捉摸（ the identity of a prolactin releasing factor remains elusive ）。

高泌乳素血症有几种生理原因，其中最常见的是妊娠和哺乳。刺激乳头、刺激胸部和损伤脊髓可能引起泌乳素升高。癫痫发作，包括电休克疗法，后泌乳素可能升高。性高潮时，泌乳素也会受到刺激。

泌乳素瘤是最常见的垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)，最近的流行病学综述估计该肿瘤亚型占PitNETs的53%。这篇综述的目的旨在研究泌乳素瘤的历史和现代治疗方法，强调疗效、安全性和当前治疗方法的未来方向。

2.泌乳素瘤的诊断

泌乳素瘤的诊断途径可能是通过对生殖功能障碍症状的激素调查，如女性月经紊乱和溢乳或勃起，功能障碍，性欲丧失，男性很少有溢乳。或者，也可能是通过神经影像学上PitNET，或者对不相关指征的意外偶然发现，或者调查垂体肿块效应症状，如双颞视野缺损，而被发现的。随后进行泌乳素的二次测量。

泌乳素很容易通过免疫分析法测定，许多实验室使用基于性别的参考范围，男性的正常上限值较低。虽然准确的上限是具有分析特异性的，但通常在400-500 mIU/L(18.8-23.5µg/L)。当浓度超过正常上限的两倍或大约1000 mIU/L(47µg/L)时，病理性所致的可能性增加。静脉穿刺的压力可能会引起泌乳素的急性上升，这可以通过静脉插管取样来避免。在一项研究中，每隔30分钟采样2小时，61%的高泌乳素血症女性通过静脉穿刺获得两个独立样本，血清泌乳素正常。大型泌乳素瘤通常与血清泌乳素为参考范围上限>10倍或4000-5000 mIU/L (188-235 μ g/L)有关。任何鞍区或鞍旁病变，如果阻断了多巴胺从下丘脑到垂体前叶的运输，包括无功能的鞍区肿块，都可能导致泌乳素升高，即所谓的“垂体柄效应”。大多数无功能的肿块导致血清泌乳素<2000 mIU/L (94 μ g/L)，但也可能出现例外。由于两种抗体的饱和，极高的泌乳素浓度可能会导致错误的低读数，这就是所谓的“钩状效应（hook effect）”。如有疑问，应连续稀释至1:100以辨别真正的泌乳素浓度。不同寻常的是，表达泌乳素(通常为多元激素)的Pit-1家族的PitNETs可能是无分泌性或功能“不良”（be non-secretory or “poorly” functioning ），血清泌乳素的作用范围在垂体柄效应<2000 mIU/L(94µg/L)的范围内。如果没有包括转录因子免疫组化在内的组织学证实，这类病变可能无法与不同谱系的无功能PitNETs区分开来。最后，临床医生必须了解药物引起的高泌乳素血症(特别是抗精神病药和止吐药)和大泌乳素(macroprolactin)的存在，大泌乳素是泌乳素和IgG之间的一种生物无活性的免疫复合物，大约10%的高泌乳素血症是由大泌乳素引起的。

和所有的PitNETs一样，肿瘤直径<10mm的为微腺瘤，直径≥10mm的为大腺瘤，而“巨”腺瘤的最大直径>40mm。在年轻女性中泌乳素微腺瘤尤其常见，高泌乳素血症是继发性闭经最常见的垂体病因。对泌乳素微腺瘤患者的自然史研究表明，即使不治疗，患者的微腺瘤体积也很少增加。

泌乳素瘤在男性中并不常见，但大腺瘤，特别是大的侵袭性肿瘤的比例较高。与性别相关的大小尺寸差异的原因仅部分与女性有突出的溢乳、闭经作为生殖功能障碍的明显信号有关（Reasons for the sex-related size difference are only partly related to the prominence of galactorrhea and amenorrhea in women as an obvious signal of reproductive dysfunction）。如上所述，泌乳素微腺瘤很少增加尺寸大小，有证据表明男性泌乳素瘤天生更具进袭性，具有更大的生长倾向和更高的多巴胺激动剂抵抗率。

泌乳素瘤可能是遗传综合征的一部分，如多发性内分泌瘤1型(MEN1)或4型(MEN4)、琥珀酸脱氢酶(SDHx)突变和芳基烃受体相互作用蛋白(AIP)相关的家族性垂体腺瘤综合征(家族性孤立性垂体腺瘤FIPA)。虽然对这一主题的详细检查超出了本综述的范围，但泌乳素瘤的诊断应始终伴随着详细的家族史，并根据最近的建议进行基因检测。

3.管理

3.1 多巴胺激动剂

在20世纪70年代初分离出泌乳素后不久，发现溴隐亭可抑制泌乳素分泌，并开始用于治疗溢乳及相关性腺功能减退症。到20世纪70年代末，随着计算机断层扫描技术的发展，一些研究人员证实，多巴胺激动剂(DA)溴隐亭除降低血清泌乳素浓度外，还可导致大的泌乳素瘤的退缩。

在诊断泌乳素瘤时，主要的方法是采用DAs形式的药物治疗。在20世纪80年代末- 90年代初卡麦角林出现之前，溴隐亭是治疗的首选。1994年发表了两种药物治疗高泌乳素性闭经的比较试验。在该研究中，卡麦角林在恢复正常泌乳素血症和排卵月经周期方面疗效更佳，需要的剂量更少，胃肠道不良反应更少。另一种DA, 诺果宁（quinagolide），也在20世纪90年代得到开发。它的优点是不是麦角胺衍生物，在一些患者中比溴隐亭耐受性更好。

总的来说，卡麦角林显示出了更好的疗效，有证据表明，对溴隐亭或诺果宁耐药的泌乳素瘤可能对卡麦角林治疗有反应，从而改善生化控制和有更大的肿瘤退缩。一项大型比较研究检查了以前使用其他DAs(溴隐亭或诺果宁)治疗的患者与未接受过DA治疗的（DA-naïve）患者，表明未接受过药物治疗的（drug-naïve）患者在较低的卡麦角林剂量下比以前治疗的患者(包括那些DA有反应、不耐受或耐药的患者)有更大的肿瘤退缩。在对大的泌乳素瘤的治疗中，卡麦角林在泌乳素正常化和肿瘤退缩方面均优于其他多巴胺激动剂。来自巴西的一篇综述表明，卡麦角林在86%的总体未接受过治疗的泌乳素瘤患者中诱导泌乳素正常化(91%的微腺瘤患者，83%的大腺瘤患者)，并在80%未接受过治疗的泌乳素大腺瘤患者中引起肿瘤缩小。

如先前所述，男性往往比女性有更大、更耐药的泌乳素瘤，针对男性患者的卡麦角林疗效的具体研究表明，卡麦角林在恢复性功能和精液分析方面具有有效性。

剂量和管理 通常，卡麦角林以低剂量0.25毫克开始，每周两次，在饭后服用，以减少胃肠道副作用(主要是恶心)。标准的微腺瘤剂量为0.5-1 mg /周，如果该剂量在6-8周内未能使血清泌乳素恢复正常，则说明有指证增加剂量（ up-titration indicated）。对于大的泌乳素瘤，可以使用类似的初始剂量;在第三周，剂量可能会增加到1毫克，每周两次。如果视野缺损是由于向鞍上延伸引起的，那么在第二周开始时剂量可以更快地增加到1毫克，每周两次。服用卡麦角林2 mg/周后，泌乳素未恢复正常被认为是耐药性泌乳素瘤，有报道称剂量可增加至12 mg/周(见第3.6节)。对卡麦角林敏感的受试者在治疗两周后再次进行视野评估可能已经显示正常。在女性中，阴道给药卡麦角林可以减少胃肠道副作用（如果发生）。

诺果宁（Quinagolide）按每天37.5-75 μ g的剂量开始使用，并根据泌乳素反应的不同而增加滴定量。通常的剂量范围是每天75-450µg，但使用的剂量为每天600µg。

溴隐亭（Bromocriptine ）一般以每日1.25-2.5 mg的剂量开始，根据需要增加至每日两次剂量。剂量可达30毫克/天，分两次服用。在实践中，溴隐亭现在很少被使用，尽管一些专家仍然建议对寻求怀孕的妇女可使用它，因为它较长的使用历史提供了更多的病例数来确认怀孕期间的安全性(见下文)。

3.2. 多巴胺激动剂的副作用

3.2.1. 常见的胃肠道和神经系统副作用

多巴胺激动剂有几种限制治疗的副作用，包括恶心、呕吐、疲劳、头痛和头晕。Webster等人的研究表明，50%服用溴隐亭的女性有一定程度的恶心，而服用卡麦角林的女性只有31%。服用溴隐亭的女性出现严重呕吐的比例为5%，而服用卡麦角林的女性为0%。两种药物的头痛和头晕发生率相似，分别为30%和25%左右。溴隐亭治疗的患者中有12%的患者出现总体治疗的停药（Overall treatment withdrawal ），而卡麦角林组患者中有3%的患者出现了停药。

3.2.2. 与卡麦角林相关的心脏瓣膜病（Cabergoline-Associated Valvulopathy）

2007年，两项研究发表了与高剂量卡麦角林治疗帕金森病相关的特异性心脏瓣膜病变风险增加的数据。在这些研究中，导致这些瓣膜异常的累计卡麦角林剂量比通常用于治疗泌乳素瘤的剂量高数倍。后续的研究试图确定泌乳素瘤患者的风险。在仔细评估这种风险之前，建议对服用卡麦角林的泌乳素瘤患者定期进行超声心动图检查以监测心脏瓣膜。目前关于泌乳素瘤患者服用卡麦角林的心脏瓣膜异常率的研究很多，但许多报道的是非特异性瓣膜病理，而不是定义与卡麦角林相关瓣膜病(CAV)的特异性特征，即:1.中度或重度瓣膜反流;2.瓣膜增厚；和3。瓣膜受限制[namely: 1. Moderate or severe valvular regurgitation, 2. Valve thickening and 3. Valve restriction ]。CAV与年龄相关性硬化和黏液瘤改变的区别在于钙化的缺失和黏液瘤改变的缺失。使用这些严格的标准，只有3例明确发表的泌乳素瘤患者的与卡麦角林相关的心脏瓣膜病（CAV）。一项来自英国初级保健的最新研究显示，在接受卡麦角林治疗的泌乳素瘤患者中，没有增加CAV的迹象，该研究的作者帮助制定了英国超声心动图筛查指南。英国关于超声心动图筛查的推荐频率的指南提倡在基线时进行常规超声心动图检查，但这对于心血管检查正常的人，尤其是患有微腺瘤的年轻女性来说，效果极低。我们建议遵循Caputo等人的建议，每年进行临床心血管检查和保留超声心动图针对a)在临床检查中有心脏杂音的，(b)使用卡麦角林剂量>3mg /周治疗5年或更长时间，或(c)年龄超过50岁(更有可能有其他心脏瓣膜病理)。该策略成功地检测到第三例泌乳素瘤中出现CAV。

3.2.3 冲动控制障碍（Impulse Control Disorders）冲动控制障碍(ICDs)以前被认为在患者中是罕见的。用多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤，但许多研究跨越最后10年来突显出其患病率(8-25%)和可能产生的的不良后果。ICD的特点是无法抑制从事愉快但有害活动的冲动。与DA使用相关的ICD包括性欲亢进、病态性赌博、强迫性购买、捶打(专注于无意义的运动活动，如重新安排物品或清洁)、专注于爱好，以及步行或在机动车上无目的闲逛[ICDs associated with DA use include hypersexuality, pathological gambling, compulsive buying, punding (a preoccupation with meaningless motor activities such as rearranging objects or cleaning), preoccupation with hobbies, and purposeless wandering either on foot or in a motor vehicle]。已确定的ICD的危险因素是男性、两性性腺均处于良好状态（a eugonadal state in both sexes）、较低的Hardy’s肿瘤评分(较少侵袭性的肿瘤)、存在精神合并症，如过度性欲引起的焦虑和抑郁以及强迫购买的年龄[Identified risk factors for ICD are male sex, a eugonadal state in both sexes, a lower Hardy’s tumor score (less invasive tumor), and the presence of psychiatric comorbidities such as anxiety and depression for hypersexuality and age for compulsive buying]。ICD与溴隐亭、诺果宁和卡麦角林有关，但没有充分证据表明改变DA可以缓解症状[with no good evidence to suggest that changing DA will alleviate symptoms]。通过一系列神经心理学调查问卷，对一组未经选择的经DA治疗的高泌乳素血症患者进行调查，61%的ICD呈阳性。在一份专门调查性欲亢进的问卷中，8%的DA治疗患者为阳性，而对照组为0%。DA治疗的剂量和持续时间都不能预测ICD的发展。虽然偶尔患者可以通过减少剂量得到改善，但通常情况并非如此，消除ICD通常需要停止服用DA。

3.2.4. 精神病

多巴胺被公认为精神病的关键中介物，多巴胺拮抗剂常被用作抗精神病药物。泌乳素瘤和精神分裂症等潜在精神疾病的管理选择在后面的部分讨论。然而，在没有任何精神疾病病史的患者中，在DAs启动后很少会出现新的精神病发作。Turner等人从接受溴隐亭或麦角乙脲（lisuride）治疗的600例患者中描述了8例(1.3%)新发精神病。在1995年的一篇综述中，Boyd研究了溴隐亭和精神病之间的关系，发现了当时文献中报道的62名患有精神病的患者，他们正在接受一系列适应证的治疗，包括帕金森病、肢端肥大症和泌乳素瘤。当代系列研究缺乏卡麦角林或诺果宁治疗患者的精神病发生率，证据仅限于孤立的病例报告。

3.2.5. 对未来垂体手术的影响

DA治疗，尤其是溴隐亭，可能会诱导泌乳素瘤的纤维化。在一些外科研究中，这已被强调为非缓解的一个因素。在使用卡麦角林治疗的患者中，这种效果的发生率要低得多，其他研究没有发现术前使用DA对术后缓解有负面影响。然而，2021年的一项荟萃分析确实显示了DA治疗前的显著负面影响。

3.2.6. 脑脊液鼻漏（ Cerebrospinal Fluid Rhinorrhea）

大的，侵袭性的大的泌乳素瘤可以侵袭和侵蚀（ erode）颅底，肿块基本上堵塞缺损。随着鼻漏的发生，可能会发生脑脊液(CSF)漏，从而导致严重感染(脑膜炎、脑炎)和脑积气的重大风险[ Leakage of cerebrospinal fluid (CSF) may occur with the development of rhinorrhea, which in turn results in a major risk of serious infection (meningitis, encephalitis) and pneumoencephaly ]。据报道，大的泌乳素瘤患者的脑脊液鼻漏发生率为8.7%[77]。在该项研究中，30%的病例是自发性的，70%的患者是由减少“堵塞”大小的多巴胺激动剂诱发的。大约90%的与DA相关脑脊液鼻漏的发生需要手术修复缺损（ 30% of the cases were spontaneous, and 70% were induced by dopamine agonists reducing the size of the “plug”. The occurrence of DA-related CSF rhinorrhea requires surgical repair of the defect in approximately 90% of cases ）。

3.3 特殊情况

3.3.1. 妊娠

发生在生殖年的泌乳素瘤有发病率高峰，在妊娠中管理泌乳素瘤是一个经常遇到的临床场景。在正常的妊娠生理中，由于循环雌激素增加，因泌乳素细胞增大而正常的垂体会增大30-40%。循环中的泌乳素水平逐渐增加，到妊娠晚期，泌乳素水平将比非妊娠期高出10倍。存在垂体肿瘤时，肿块效应可导致头痛和或压迫视交叉。妊娠期泌乳素瘤的治疗取决于肿瘤的大小和特征。

在大多数情况下，会在怀孕前作出泌乳素瘤的诊断。高泌乳素血症的妇女有闭经少和生育能力低下。泌乳素水平升高会抑制促性腺激素分泌，导致无排卵周期。此外，高泌乳素血症可能通过干扰黄体正常孕酮合成而导致黄体期不足。多巴胺激动剂仍然是试图怀孕的女性治疗泌乳素瘤的主要药物，在80-90%的患者中有效恢复排卵。

妊娠期间泌乳素微腺瘤明显增大的可能性很小——2-3%。另一方面，据报道21%的大的泌乳素瘤会出现有症状性增大，但经治疗后仅为4.7%。对于鞍内大泌乳素瘤，据估计其风险与泌乳素微腺瘤的相似或略高。

20世纪70年代曾报道过溴隐亭在妊娠中的应用。此后，对6000多例溴隐亭诱导妊娠的报告显示没有不良结果。一项对53位母亲所生的64个孩子的研究也让人感到安心。其中23名儿童的母亲接受了30周或更长时间的治疗，在长达9年的随访后，没有包括心理发育在内的任何异常报告。

关于孕期使用卡麦角林的初步报道发表于1994年。与正常人群相比，服用卡麦角林怀孕的多个报告也显示对妊娠结局没有影响。在一项对100名接受卡麦角林治疗的孕妇进行的回顾性研究中，与对照组相比，妊娠结局或先天性畸形没有差异。最近的一项研究纳入了25名患有巨大泌乳素瘤的女性，她们在整个怀孕期间继续卡麦角林治疗，累积剂量为52.1±42.4 mg，而在怀孕时停止治疗的一组女性(平均累积剂量为14.1±14.1 mg)。两组新生儿畸形及自然流产发生率无差异。由于卡麦角林具有更好的耐受性和较好的疗效，目前推荐作为一线治疗方法。

诺果宁（Quinagolide）不应用于妊娠。根据制造商的数据，157名妇女的176例妊娠中位妊娠时间为37天，观察到24例自然流产、1例异位妊娠和1例31周死产。

对于微泌乳素瘤和鞍内大腺瘤患者，目前建议使用多巴胺激动剂治疗，一旦确认有妊娠，就停止治疗。应每3个月对患者进行一次评估，注意是否有头痛或视觉障碍。对于大泌乳素瘤，最常见的做法是停止多巴胺激动剂治疗时，确认怀孕。理想情况下，应在怀孕前证实多巴胺激动剂对肿瘤退缩的有效性，其目的是减小头尾尺寸至鞍区界限以内（aiming to reduce the cranio-caudal dimension to within the sellar boundary）。一旦怀孕，建议患者每月进行临床检查，每3个月进行一次视野检查。对是否应该在妊娠期测量泌乳素水平还存在争议，一些专家建议仅在有大型泌乳素瘤的情况下测量，与妊娠特异性范围相比较。然而，关于妊娠期功能性和无功能性垂体腺瘤的欧洲临床实践指南建议妊娠期不测量泌乳素。

新发头痛或头痛加重的患者应进行视野检查和平扫MRI检查。如果有泌乳素瘤增大的证据，应重新使用多巴胺激动剂。如果药物治疗不成功或有证据表明卒中伴有视力恶化，则应考虑手术治疗。另一种治疗鞍上大腺瘤的方法是，特别是对于多巴胺激动剂对肿瘤收缩效果有限的患者，在怀孕前手术切除肿瘤。作为孕前咨询的一部分，应向妇女提供治疗方案。

3.3.2. 精神疾病

高泌乳素血症是抗精神病药物的常见后果，但并不是所有的高泌乳素血症患者都是单纯药物诱导的，同时也会发生泌乳素瘤。在这种情况下，考虑到DAs可能导致精神病，使用卡麦角林与继续服用抗精神病药物很少导致潜在精神疾病的恶化，这可能有些令人惊讶。另一种选择是使用部分多巴胺激动剂抗精神病药阿立哌唑（aripiprazole）。现在已经有一些关于阿立哌唑成功治疗泌乳素瘤的报道，无论是作为单一疗法还是作为现有抗精神病药物的附加疗法。

3.4. 多巴胺受体激动剂撤药

Colao等人在2003年发表的一项具有里程碑意义的研究表明，在某些泌乳素瘤患者停用卡麦角林后，可能会带来一段持续的生化和放射影像学缓解期。与未见肿瘤的患者相比，存在残余肿瘤是复发的重要危险因素。

随后的长期随访进一步确定了预测卡麦角林停用后病情缓解的特征。在这项研究中，所有参与者必须在卡麦角林0.5 mg /周的剂量下保持正常的血清泌乳素水平，并且平均治疗时间超过3年。撤药时，微腺瘤组的最大肿瘤直径为5.6 mm(平均1.2 mm)，大腺瘤组的最大肿瘤直径为9.5 mm(平均2.4 mm)。停用卡麦角林后随访24-96个月。高泌乳素血症的复发与停用卡麦角林前血清泌乳素最低点和肿瘤直径最低点以及诊断时肿瘤直径有关。最佳阈值为血清泌乳素≤162 mIU/L和最大肿瘤直径≤3.1 mm。除1例肿瘤最大直径为6mm外，其余患者均有复发。在同时满足这两项标准的微泌乳素瘤患者中，50/56(89.3%)的患者维持缓解，而在同时满足这两项标准的大腺瘤患者中，24/33(72.7%)的患者维持缓解。

2011年内分泌学会高泌乳素血症指南建议，血清泌乳素正常且影像学上未见肿瘤残留的患者，治疗至少2年后应考虑停用多巴胺激动剂。

最近，意大利临床内分泌学家协会和国际临床内分泌学分会(AME/ICCE)发表了一份立场声明，建议男性泌乳素微腺瘤患者终身治疗，但女性一旦绝经就应常规停用DA。他们指出，DA在大的泌乳素瘤患者中只是偶尔成功。建议停药后3个月对血清泌乳素进行随访，进一步监测的频率取决于初步结果。

3.5. 手术

鉴于对大多数泌乳素瘤患者的内科管理相对容易，直到最近，手术在很大程度上一直被视为对多巴胺激动剂不耐受或耐药患者的二线治疗。其他手术有作用的情况包括脑脊液鼻漏的背景想，在某些情况下的垂体卒中，囊性病变，以及对于伴有中度高泌乳素血症的大腺瘤是功能较差的大泌乳素瘤还是无功能的具有垂体柄效应的PitNET进行治疗和组织学确认。

早期研究报告了手术治疗泌乳素瘤的结果，与药物治疗相比，结果令人沮丧。例如，在20世纪90年代中期，Soule等人描述了34例(23个大腺瘤)患者接受了由单一垂体神经外科医生进行的垂体手术，大多数是在之前使用了多巴胺激动剂的情况下。只有17.4%的大泌乳素瘤和45.5%的微腺瘤患者术后血清泌乳素达到正常水平。

内镜下垂体手术于1997年首次使用刚性内镜进行描述，迅速从唇下入路发展为鼻内入路。在2000年代，垂体手术技术有了改进，泌乳素瘤的缓解率有所提高，这是由专门的垂体外科医生在高病例负荷下实现的。在2016年的综述中，Tampourlou等人报道了使用内镜技术手术的泌乳素微腺瘤患者的缓解率为81-100%，而使用显微镜技术的患者的缓解率为71-93%。在后来的一项综述中，在大容量中心接受泌乳素微腺瘤手术的患者中，91%的患者得到缓解，而在小容量中心中，这一比例为77%。这些数据表明，在经验丰富的垂体神经外科医生的帮助下，经蝶窦手术治疗泌乳素微腺瘤的缓解率与DAs的缓解率相似。

缓解率确实与肿瘤大小和侵袭性的增加有关，而女性和既往无DA治疗与缓解率的增加有关。Ikeda等研究了138例因泌乳素瘤接受手术的女性患者。微腺瘤的缓解率为86%，而大腺瘤的缓解率为74%。37/138例泌乳素瘤发现海绵窦侵袭，侵袭性肿瘤的缓解率为24%，而包绕性肿瘤的缓解率为94%。

复发率也可能与肿瘤大小和扩展程度有关。在200多例经手术治疗的泌乳素瘤患者中，7.1%的微泌乳素瘤复发，而三分之一的大的泌乳素瘤患者伴有视野缺损。总的来说，由于数据不足，Wright等人的荟萃分析没有证明任何预测复发的显著因素。

另一个重要的考虑因素是手术并发症的发生率，特别是考虑到最常见的人群是患有泌乳素微腺瘤的年轻女性，而保留生育力是最重要的。同样，并发症发生率在经验丰富的外科中心是非常罕见的。Tampourlou等人报道了接受内镜经蝶窦手术治疗泌乳素微腺瘤的患者的死亡率、视力恶化和其他神经外科并发症均为0%，新发垂体功能障碍在0-6%之间，没有尿崩症病例。在Kreutzer等人的大系列研究中，156例患者有大腺瘤(包括10例巨腺瘤)，56例患者有微腺瘤，随访171例患者(大腺瘤125例，微腺瘤46例)。12例患者(占队列总数的7.0%)出现新的垂体前叶功能障碍，均为大型或巨腺瘤(9.6%)，未出现新的永久性尿崩症。

总的来说，最近的外科文献强调泌乳素瘤患者预后的改善，特别是专家垂体外科医生在高容量中心进行手术的重要性。

3.5.1. 建议的手术适应证

考虑到选择性经蝶窦腺瘤切除术治疗泌乳素瘤的有效性和安全性，在某些情况下，手术作为一线治疗选择是合适的。重要的提醒是要能得到一个适当的专家，是在大型高容量机构，最好在垂体外科卓越中心中的垂体神经外科医生。

泌乳素微腺瘤:对于新诊断、界限清楚的泌乳素微腺瘤患者，应选择手术作为一线治疗。如上所述，缓解率与DA疗法相似，呈现出真正治愈的机会，术后垂体功能障碍的风险较低。在《垂体学会2006指南》中，患者对手术的偏好被认为是手术的指征。

女性局限性大的泌乳素瘤:女性非侵袭性大的泌乳素瘤的手术结果与泌乳素微腺瘤的相似。

渴望怀孕:微腺瘤的手术有很大的缓解几率，因此不需要DA治疗来诱导排卵。对于寻求生育能力的大腺瘤女性，减瘤手术可以降低后续妊娠期间出现肿瘤生长症状的风险。

囊性泌乳素瘤:虽然许多囊性泌乳素瘤对多巴胺激动剂反应良好，但对那些反应不好的囊性肿瘤需要手术治疗。

DA耐药的泌乳素瘤、进袭性泌乳素瘤和垂体癌中的减瘤:手术被认为是对DA耐药、进袭性或转移性泌乳素瘤中治疗的主要手段之一。AME/ICCE立场说明建议，如果视力损害在2周内不能通过DA治疗逆转，则应进行手术。下一节将进一步讨论用于这些肿瘤多模式管理的其他治疗方法。

脑脊液鼻漏的颅底修复和肿瘤减积(自发或DA诱发):一些专家认为这是必须的，尽管已发表的系列文章表明，即使持续使用DA，也可能发生自发退缩。

3.5.2. 术后评估

对于泌乳素瘤患者的最佳术后随访，目前尚无共识。一些手术系列没有提供关于术后泌乳素测量时间的数据。垂体学会未能就“应在术后(术后第1天或第2天)测量血清泌乳素以评估缓解”的说法达成共识。Ikeda等人分别在术后7-10天和6个月测定泌乳素。鉴于缺乏关于最佳时机的数据，在术后第1天测量泌乳素和皮质醇，在第7天测量泌乳素和血清钠以及垂体全功能似乎是合理的。如果视野有异常，应在术后1-2周重复检查。术后MRI扫描的标准时间为3个月，但值得注意的是，一些系列没有常规进行术后影像学检查。对于没有达到手术缓解的患者，何时恢复DA治疗是一个临床决定，不仅基于血清泌乳素浓度，还基于功能结果。例如，如果一个绝经前的老年妇女的泌乳素水平明显升高，但下降不到两倍，那么就足以恢复月经。需要持续的临床和生化随访，如果泌乳素在最初下降后再次增加，则应补充重复的神经影像学。

3.6. 多巴胺激动剂抵抗性，进袭性泌乳素瘤和分泌泌乳素的转移性PitNETs

如果泌乳素瘤具有放射影像学上的侵袭性，不能通过手术治愈，并且尽管采用最佳的标准治疗(多巴胺激动剂治疗和手术)，但其生长速度异常快，则被定义为有“进袭性”（aggressive）。垂体癌(在2022年WHO垂体肿瘤分类中更名为“转移性PitNET”)是由转移灶来定义的，罕见，占PitNET的0.2%。

多巴胺激动剂抵抗并不一定意味着泌乳素瘤具有进袭性。对DA抵抗性的定义在整个文献中是不同的。内分泌学会指南将DA抵抗性定义为在DA的最大耐受剂量下无法达到正常的泌乳素水平，以及无法使肿瘤大小减少50%。在Maiter的权威综述中，DA抵抗性剂量阈值被定义为溴隐亭≥15 mg /天，诺果宁≥225 μ g /天，卡麦角林≥2 mg /周。据估计，溴隐亭的DA耐药率为20-30%，卡麦角林的DA耐药率为<10%（微腺瘤） - 20%（大腺瘤）。

由于卡麦角林现在是DA的选择，最近的系列集中在卡麦角林耐药肿瘤。Eshkoli等人发表了他们治疗26例卡麦角林耐药泌乳素瘤的经验，他们将其定义为每周卡麦角林剂量>2 mg时的泌乳素是正常上限的3倍。他们的几个病例似乎符合进袭性泌乳素瘤的定义。男性在队列中过多，包括20/26例，且肿瘤较大。卡麦角林增加到每周3.5 mg的中位剂量，13例(50%)单独使用卡麦角林，9例接受卡麦角林加手术治疗，4例同时使用卡麦角林、手术和放疗。7例(28%)泌乳素正常，14例(56%)泌乳素低于正常上限的3倍。对卡麦角林的抵抗性也是相对的，很少为100%。在122例大腺瘤患者中，83%的患者泌乳素达到正常水平，每周≤1.5 mg。进一步增加剂量至每周7毫克，除6%的患者外，所有患者泌乳素恢复正常。因此，DA耐药泌乳素瘤治疗的第一步是剂量递增。Ono等人的研究对抵抗性泌乳素瘤使用了高达每周12毫克的剂量。

最近有一些关于DA增敏剂使用的研究。阿纳曲唑（Anastrozole）是一种芳香化酶抑制剂，针对4名男性卡麦角林耐药大泌乳素瘤患者，在每周卡麦角林剂量>2 mg的情况下，泌乳素未能恢复正常，每日给他们处方1mg的阿纳曲唑。治疗15-56个月后，血清泌乳素下降44-97.4%，与单用卡麦角林获得的最佳结果相比，肿瘤体积缩小24.5-68.7%。在10例耐药泌乳素瘤患者中，将二甲双胍1.0-2.5 g作为不变剂量的卡麦角林的附加药物，持续120-180天。平均泌乳素没有变化，但有两名参与者在单个时间点下降了50%以上。

治疗进袭性泌乳素瘤和转移性PitNETs的主要辅助药物治疗是替莫唑胺。替莫唑胺是一种可穿过血脑屏障的亲脂性口服烷基化剂，常用于治疗胶质母细胞瘤。它于2006年首次用于PitNETs的治疗，从那时起，进袭性泌乳素瘤已成为接受治疗的第二大最常见的PitNET。剂量为150-200 mg/m2，每4周连续5天。大多数患者已接受6-12个月的标准疗程，但现在推荐2年或更长时间的疗程。50%的患者有观察到肿瘤大小缩小，有证据表明有应答者的生存期延长。酶O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)是一种DNA修复酶，其在免疫组化上的表达与替莫唑胺的反应性呈负相关。尽管如此，无论MGMT表达如何，ESE指南建议使用替莫唑胺3-6个月。

其他细胞毒性化疗药物在治疗进袭性泌乳素瘤方面疗效有限。据报道，一种mTor抑制剂依维莫司可诱导进袭性泌乳素瘤有部分反应。

帕瑞肽（Pasireotide）是一种生长抑素类似物，与2型和5型生长抑素受体(SSTR2和SSTR5)结合，可能在泌乳素瘤上表达，其mRNA水平远低于多巴胺2受体。虽然最初的体外研究显示，帕瑞肽对泌乳素的抑制作用很小，但也有病例报告显示，在泌乳素水平和肿瘤收缩方面都有显著的反应。这种反应与SSTR5的高表达有关，而SSTR5在泌乳素瘤中仅占很小比例(3/21)。

肽受体放射性核素治疗(PRRT)已用于少数分泌泌乳素的进袭性肿瘤患者。Giuffrida等人描述了使用111Ind（铟） - DTPA -奥曲肽(n = 1)和177Lu（镥）-DOTATOC (n = 2)治疗的2例进袭性垂体肿瘤(2例泌乳素瘤)。其中一例进袭性垂体泌乳素瘤肿瘤收缩有反应。他们还回顾了在更广泛的文献中其他10个垂体肿瘤(只有一个泌乳素瘤，包括一个回肠起源的转移性神经内分泌肿瘤)对PRRT的反应。4/13例患者临床缓解，1/3例泌乳素瘤患者临床缓解。既往使用替莫唑胺治疗与PRRT反应缺乏相关性。

拉帕替尼（Lapatinib ）是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向表皮生长因子受体ErbB1和ErbB2，也被称为HER2，已被批准用于HER2阳性乳腺癌。在4名患者中进行了为期6个月的试验，每天服用1250 mg。没有患者达到主要终点，即肿瘤直径减少40%，3例患者病情稳定，而第4例转移性泌乳素分泌癌患者病情进展。4名患者中只有1名血清泌乳素下降。作者的结论是拉帕替尼可能控制肿瘤生长并降低某些患者的泌乳素。

免疫疗法治疗进袭性泌乳素瘤已经在有限的情况下作出尝试。1例使用纳武单抗和伊匹单抗治疗的患者没有反应，有证据表明疾病进展，特征是高泌乳素血症和肿瘤生长。最近，Goichot和同事报道了一种分泌泌乳素的转移性PitNET，此前曾多次接受手术和放疗，然后用替莫唑胺治疗，经过2年的随访，在纳武单抗和伊匹单抗治疗后显示完全缓解。纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）的2期临床试验正在美国进行。

放射治疗和立体定向放射外科治疗是治疗进袭性泌乳素瘤和转移性PitNETs的多方式治疗方案的组成部分。最近的一项系统综述评价了立体定向放射外科治疗分泌性PitNETs的安全性和有效性，发现肿瘤控制率为93%，生化缓解率为28%，新发垂体功能低下率为12%。虽然尚不明确多巴胺激动剂会降低治疗效果的证据，但推荐在放射外科治疗前4-12周停用抗分泌药物。，除非肿瘤距离视神经3毫米以内，且视神经直径大于3 - 4厘米，立体定向放射外科治疗优于立体定向分割放射治疗。

4. 结论

泌乳素瘤在生物学上是不同的肿瘤，从小型惰性微腺瘤到大型侵袭性大腺瘤，在极少数情况下还包括进袭性转移癌。它们是对药物治疗最敏感的PitNET，对大多数患者来说，多巴胺激动剂卡麦角林治疗仍然是一种非常合适和可靠的方式。

垂体手术的进展现在已经达到了这样一个阶段，这是微腺瘤、非侵袭性大腺瘤和寻求怀孕的女性的有效的一线治疗选择，但需要注意的是，该手术是由高容量大型医院的专业垂体神经外科医生进行的。手术仍然适合DA抵抗或DA不耐受的患者。进袭性泌乳素瘤和转移性PitNETs患者需要多模式治疗，强调通过多学科团队管理垂体肿瘤的重要性。