【中国声音】功能连接在预测苍白球电刺激治疗帕金森病疗效中的作用 - 脑医汇 - 神外资讯

第一作者：赖伊杰，贺娜英，魏红江^#

通讯作者：孙伯民

作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院，^#上海交通大学生物医学工程学院

[REF: Lai Y, He N, Wei H, et al. Value of functional connectivity in outcome prediction for pallidal stimulation in Parkinson disease [published online ahead of print, 2022 May 6]. J Neurosurg. 2022;1-11. doi:10.3171/2022.3.JNS212732] PMID: 35523258

脑深部电刺激（DBS）是帕金森病（PD）治疗中被广泛认可的神经外科干预措施。尽管DBS对PD的总体治疗效果让人满意，但具体的疗效仍因人而异。研究表明，接受内侧苍白球电刺激（GPi-DBS）的患者在药物关期PD症状的改善程度差异很大。最近研究者们发现，除了对基底节靶点的局部效应外，DBS的治疗效果还可能依赖于扰乱功能异常的基底节-皮质-小脑环路发挥作用。在我们及其他团队的既往研究中，发现从刺激部位到皮质区域的连接，包括初级运动皮质（M1）、辅助运动区（SMA）和前运动皮质（PMC），与丘脑底核（STN）DBS的疗效相关。由于到STN的许多纤维通路通过GPi，有效的GPi-DBS刺激可能与STN-DBS共享类似的连接。目前认为，使包括术前对左旋多巴的反应、年龄和大脑区域之间的相互作等临床信息预测术后的疗效，有助于提高手术的获益。

然而，与STN-DBS中相对密集的研究工作相比，探索与GPi-DBS对PD的疗效相关的脑相互作用研究十分罕见。最近一项使用功能磁共振（fMRI）数据的研究发现，虽然GPi-DBS的手术定位在术前规划中相对一致，但对于每一个不同的个体，GPi内同样的位点存在不同的全脑功能连接，并进一步提出假设，GPi-DBS的手术获益与GPi刺激位点处的特定连接性模式之间可能存在关系。结合与DBS有效性相关的皮质区域的先前发现，我们假设运动皮层（包括初级运动皮层M1、辅助运动皮层SMA、pre-SMA和前运动皮层PMC）和DBS电刺激的GPi部分之间的功能连接与治疗效果相关，并通过留一法结合脑功能连接指纹图谱预测患者的疗效。同时，我们系统回顾了与GPi-DBS治疗PD的疗效相关的脑连接的当前研究进展。

病例入组标准及研究路线

PD患者与GPi-DBS疗效相关的脑功能连接的系统评价

我们使用PD、脑深部刺激、苍白球和功能连接等关键词在PubMed和Embase数据库进行了系统的文献搜索（从建库截止至2021年11月）。纳入标准包括评估与PD患者GPi-DBS主要运动症状疗效相关的脑区相互作用的原创研究。排除标准如下：1）文献综述、评论或通讯稿、会议摘要、专利；2）未评估PD主要运动症状的研究；3）未评估刺激效果的研究；4）使用GPi以外的手术靶点的研究；5）未评估大脑区域之间相互作用的研究。

研究对象

纳入了2017年至2018年间在瑞金医院接受双侧GPi-DBS和术前功能磁共振扫描的21名PD患者的纳入依据DBS的手术标准。具体排除标准如下：1）MRI禁忌症；2）大脑的器质性病变；3）明显的认知障碍；4）PD以外的严重精神或神经疾病。

研究路线

1）获取患者术前和术后的影像数据，在标准空间中定位DBS电极，并基于刺激参数计算激活组织体积（VTA）和GPi的重叠范围；2）计算上述VTA-GPi交叠体积与所述预定义皮层区域的功能连接；3）然后，通过引入疗效数据创建加权平均图谱和相关图谱；4）再通过加权图谱与相关图谱的杂交创建最优图谱；5）计算描述个体的连接性和最优图谱之间的相似性的空间相关性；6）最后，通过使用留一交叉验证来测试预测值。

图1. 技术路线总览

研究结果

文献检索

初始检索（图2）共获得392项研究，最终共纳入6项人类研究和2项灵长类研究（表1）。其中包括4项电生理学研究和4项影像学研究。在纳入的影像学研究中，2项研究采用了标准化脑连接组，1项研究采用了个体化的术前弥散张量成像，1项研究采用了个体化的术后功能磁共振成像。这些研究发现，运动皮层内的脑连接性与PD的主要运动症状的改善相关。

图2. 文献检索流程

表1. 文献综述结果

患者人口学数据

表2. 人口学信息

表2总结了患者的人口学特征。平均术后随访时间为14.6±6.4个月，MDS-UPDRS III总分改善约为20.4%±17.7%（p=0.0001）（表3），震颤改善了59.3%±40.3%（p=0.0069）（21例患者中有13例在药物关期、DBS关机状态下出现震颤），强直改善为17.4%±30.7%（p=0.0128），运动迟缓改善为18.3%±18.9%（p=0.0003），中轴症状改善为12.5%±29.3%（p=0.0015）。LEDD显著降低18.5%±19.1%（p=0.0034）。使用MDS-UPDRS IV量表评估的左旋多巴诱发的并发症在术后改善了约58.4%±26.6%（p<0.0001；n=15），异动症改善为70.8%±40.1%（p=0.0250；n=6），运动波动改善为57.1%±32.1%（p<0.001；n=14），关期肌张力障碍改善为58.3%±14.4%（p=0.1025；n=3）。DBS反应与临床变量之间无显著相关性，包括基线MDS-UPDRS III/IV评分、对左旋多巴的基线反应、PD持续时间、性别、手术年龄或随访时间等（均p>0.05）。

表3. GPi-DBS疗效评估

GPi-DBS疗效的最优连接图谱的构建和疗效预测

通过LEAD-DBS的电极重建与VTA模拟，得出与GPi重叠的VTA部分约占42.9%±3.7%，大部分VTA覆盖GPi的后三分之一或感觉运动功能区（GPi的运动、前运动和感觉区的组合区域）。其余的VTA部分主要分布于到GPi和GPe的功能区。相关分析表明，VTA-GPi的交叠体积与症状改善无显著相关性（R=0.26，p=0.260）。基于我们的初始假设，通过使用患者特异性VTA-GPi交叠区作为种子点，在双侧M1、SMA、前SMA和PMC内构建了最优脑连接图谱（最优图），其中加权平均图谱、相关图谱和最优图谱如图3B所示。在种子点-体素的脑功能连接分析中，MDS-UPDRS III总分的改善与VTA-GPi交叉点与M1、SMA、前SMA和PMC中的簇之间更强的功能连接相关。个体的DBS连接曲线与该区域内的最优图谱的更好匹配预期更好的临床结果（图4）。通过留一法交叉验证，来自样本外患者的VTA-GPi交叠区的连通性种子与构建的样本内最佳连接图谱的相似性与GPi-DBS结果密切相关（R=0.58，p=0.006；图4）。最后，我们探索了基于VTA-GPi交叉点的连通性预测单个患者预后的能力，并发现在一般线性模型中组合的功能连通性预测与实际MDS-UPDRS III总分改善的平均偏差为13.1%±11.3%。

图3. VTA可视化分析及最优脑连接图谱构建

图4. 疗效预测及个体化连接图谱展示

从VTA亚区和局部解剖相关的功能连接在疗效预测中的价值

为了测试预测上述脑功能连接的结果是否实际仅与VTA-GPi交叠区的脑功能连接相关，我们使用GPi、VTA和分布于GPi以外的VTA作为种子重复了上述分析。与从VTA-GPi交叠区种子点的脑功能连接相比，从GPi(R=−0.12，p=0.603)、VTA(R=0.23，p=0.308)或GPi以外的VTA(R=0.12、p=0-617)所构建的功能连接图谱不能有效预测结果（图5）。

图5. VTA亚区的功能连接在疗效预测中的价值

基于大多数VTA所在的位置，我们将局部解剖结构细分为GPi、GPe以及GPi和GPe的组合的功能亚区。虽然大多数VTA位于GPi的感觉运动区，但从以GPi感觉运动区（R=−0.31，p=0.168）或其他功能区作为种子点的连接图谱均不能预测GPi-DBS对PD主要运动症状的疗效（所有p>0.05；图6）。类似地，尽管与最优图谱的相似性和实际改善之间存在非显著的正相关，以GPi感觉运动区和GPe的组合作为种子点（R=0.27，p=0.232）、以GPi和GPe的组合作为种子点（R=1.13，p=1.579）、以单独的GPe作为种子点（R=0.31，p=0.165）所构建的脑连接最优图谱均无法有效预测术后获益（图6）。

图6. 局部解剖相关的功能连接在疗效预测中的价值

结论

本文的研究结果表明，GPi刺激区域与M1、SMA、前SMA和PMC之间的患者特异性功能连接可预测GPi-DBS对PD主要运动症状的改善。这些区域的脑功能连接可组成一个最优功能连接图谱，个体的脑功能连接与该最优连接图谱的相似性可以预测改善的程度。这些数据证明了功能连接图谱预测GPi-DBS临床获益的能力，有望服务于术前规划和术后管理。未来的前瞻性研究需要更大样本量的PD运动亚型分层，以验证此项结果。

第一作者简介

赖伊杰博士

上海交通大学医学院附属瑞金医院

医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院功能神经外科医师
国际运动障碍病协会姿势异常工作小组青年组员
主持国家自然青年基金项目1项、上海市青年科技英才扬帆计划项目1项
参与发表SCI论文18篇，总影响因子88.10分，其中第一或共同第一作者SCI论文9篇，总影响因子45.42分，单篇最高10.42分

通讯作者简介

孙伯民教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

功能神经外科中心主任、脑机接口及神经调控中心共同主任
亚洲功能神经外科学会前主席
亚洲癫痫外科学会前主席
世界立体定向及功能神经外科学会副秘书长
stereotactic and functional neurosurgery杂志编委等

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