撰文︱郑锐哲、齐曾鑫、吴雪海、毛颖
责编︱王思珍
在获得性脑损伤（ABI）中，全世界每年超过5000万人罹患脑外伤，我国是脑外伤人数最多的国家；全世界每年新增1500万脑卒中患者，我国是脑卒中疾病负担（发病率和死亡率）最重的国家。随着现代神经重症救治水平的提升，越来越多的脑损伤危重症患者的有幸存活，以严重意识障碍（DOC）状态生存的患者数量激增。DOC主要包括昏迷（coma）、植物状态/无反应觉醒综合征（VS/UWS）和微意识状态（MCS）等。DOC患者的持续存在不仅是临床医学面临的挑战，也给家庭和社会带来灾难性的负担。
目前意识研究的三大核心科学问题在于：1）意识机制是什么？—不论是介观意识环路还是宏观意识网络模型，其理论在很大程度上源于相关性的推测，缺乏对意识因果效应的检验；2）如何进行意识检测？—目前临床对严重DOC的VS/UWS和MCS状态的鉴别误诊率高达40%，无法个体化精准筛选出更有促醒价值的患者；3）怎样进行意识唤醒？—无论是神经递质类药物还是神经调控治疗，个别有效案例经验无法成功推广至群体水平。
近日，复旦大学附属华山医院神经外科毛颖/吴雪海团队在《Neuroscience Bulletin》期刊在线发表了题为“Clinical Decision on Disorders of Consciousness After Acquired Brain Injury: Stepping Forward”的综述文章。目前，随着临床意识障碍（DOC）评估体系的日益完善（结合有价值的行为评估工具、先进的神经影像和脑电技术），临床上可以采用256EEG在床旁获得相对较高的个体化苏醒预测准确率（87%）。尽管多种干预促醒手段（药物治疗、神经调控等）的临床研究已被开展，然而仅有金刚烷胺和经颅直流电刺激（tDCS）获得了II级临床证据。先进的脑机接口技术、外科促醒技术将将为DOC的促醒治疗提供新的契机。为了提高临床DOC诊断的准确性、实现临床管理优化，本文呈现了一项经验性的脑损伤后DOC管理流程。
一、病理生理学
关键脑区的损伤引发意识相关神经结构的直接丧失，导致对大脑皮层觉醒的输入减少。包括1）大范围脑损伤：如弥漫性半球损伤、双侧脑干损伤或双侧间脑病变伴脑干受累、代谢性或中毒性脑病等，可引起广泛的连接功能障碍；2）局灶性脑损伤：如皮质丘脑系统、基底神经节和边缘系统之间广泛的脑功能障碍等，是ABI后DOC的病理生理学传统描述（图1A）[1]。“中央环路”模型侧重于中央丘脑神经元及其额侧纹状体连接的作用。在全身麻醉、睡眠和DOC中，此模型涉及的功能连接随着意识水平的变化呈现一些规则模式的变化（图1B）[2]。在理解DOC的脑网络机制时，功能和结构网络的共同分析是不可或缺的。在功能上，皮层意识相关脑网络聚焦默认模式网络（DMN）和执行控制网络（ECN），可用于解码意识机制。值得注意的是，DMN中特别是后扣带回皮质和楔叶，已被发现与脑损伤后DOC的发生以及意识恢复有实质性联系[3,4]；在结构上，DOC患者的皮层-皮层、皮层-皮层下白质纤维结构存在广泛的破坏（图1C）[5,6]。在解码意识相关的神经环路机制时，DOC的发病机制可以通过三大方面理解：1）皮质-皮质下的神经活动同步偶联；2）从中央丘脑到皮层的“自下而上”激活途径；3）由皮层“自上而下”的调节途径（图1D）[7,8]。
图1. ABI后DOC的病理生理学机制
（图源：Ruizhe Zheng, et al., Neurosci Bull, 2022）
二、临床诊断
1. 行为学评估
在2018年美国神经病学学会（AAN）指南[9]和2020年欧洲神经病学学会（EAN）[10]指南推荐了昏迷恢复量表（CRS-R）。CRS-R目前已经被广泛用于慢性ABI后的DOC评估，然而，CRS-R在严重ABI急性期的使用有限，因为这些患者需要长期镇静和持续监测。在DOC的慢性期推荐摒弃永久性VS/UWS的概念，应将在DOC持续>1年的意识恢复称为延迟性意识恢复。目前，针对CRS-R的量表的临床研究集中于优化实验范式提高评估准确度上[11]。
图2. ABI后DOC的诊断进展
（图源：Ruizhe Zheng, et al., Neurosci Bull, 2022）
2. 神经影像技术
在急性ABI患者中[12]，传统的脑计算机断层扫描（CT）的实用性无论怎么强调都不为过，因为它可进行广泛推广，并且实现快速数据采集。相比之下，磁共振（MRI）具有更高的准确性，为严重ABI患者在特定时间内的治疗或生命支持的退出提供了证据，因此具有优越性。还可以在ABI的急性期使用扩散张量成像（DTI）测量，有证据表明严重脑损伤后广泛的白质断开（特别是穹窿）、基底节、额叶皮质和丘脑之间的异常结构连接与DOC密切相关。外伤性昏迷患者网状上行激动系统的完整性降低，从脑干到下丘脑和丘脑的轴突通路被破坏。此外，还应强调脑电图（EEG）在DOC急性期诊断的补充作用[13]，因为它不仅避免了行为测试的主观性，而且与神经成像相比具有简单方便的优点。其中，皮层下唤醒通路的连通性降低是急性DOC的敏感指标。尽管目前对急性DOC评估没有明确的意见，但学术界正在努力开发组合性的多模态评估技术（CT、MRI和DTI），建立ABI后DOC患者的大样本数据库。
在亚急性到慢性阶段的DOC中，使用先进但不复杂的神经成像技术是可行的。过去在慢性DOC的神经影像学评估中来取得的一系列进展[14,15]：1）范式从简单转向复杂；2）方法从感兴趣区域转向全脑；3）技术从新兴转向高端；4）数据分析从描述转向定量；5）模型开发从单维度转向多维度。其中，正电子发射计算机断层显像（PET）在诊断大脑代谢异常中的应用是DOC神经影像学评估进步的基石。过去的PET研究揭示了一些DOC患者的第一手“残存脑功能”证据，例如VS中的皮层处理、VS中的听觉处理、MCS中的疼痛感知、MCS中保留的大脑活动以及认知运动分离（CMD）或隐匿意识等。结构MRI（T1、T2、SWI、DTI）被认为是直接显示大脑异常以诊断DOC的最直接方法。在病灶定位研究中，与意识相关的病灶紧密位于大脑的深层结构中，考虑到脑干头端与昏迷的存在密切相关，对被盖区的觉醒核进行定位的诊断是重要的。目前积累的数据表明，丘脑皮质连接模式可以准确区分DOC和意识。然而，目前尚不清楚ABI后局限于皮层功能网络分布区的白质损伤患者是否比弥漫性白质损伤患者更容易发生DOC[16]。静息状态功能磁共振成像（fMRI）通过计算血氧水平依赖（BOLD）信号时间过程的时间相关性，具有单一过程的优势[17]。研究表明，在皮层功能网络中，DOC组水平上的功能连接与DOC患者中“自上而下”的处理能力相关，可以更精准的实现对VS患者进行分类。在现有定义的功能网络中，基于DMN的评估的有效性是最可靠的，因此它被提倡为更好的功能性意识功能诊断网络[18]。此外，对于DOC患者来说，使用fMRI评估时变BOLD信号显然是更为有益的[19]。总的来说，目前的结构和功能磁共振成像领域正在走向成熟，除了作为诊断工具外，其可以揭示意识神经机制，反映神经生理学阶段，提供苏醒预测信息，并找到DOC康复的生物标志物。脑电图（EEG）在亚急性到慢性DOC中的里程碑作用是将DOC的诊断带到床边，其进展可以概括为[20]：1）从波形识别到定量分析；2）从单一特征属性到全面讨论连通性和网络；3）从个体范式的相关性到层次范式的分层；以及4）从传统的单层图论分析方法到多重、多层网络分析方法。最近，在DOC的诊断领域有两项出色的EEG研究：1）15%的行为学无反应的DOC患者有对口头运动命令的脑电激活证据[21]；2）使用中文汉语语义听觉范式可明显提高诊断的准确率（从47%提高到87%）[22]。然而，目前仍然缺乏可以推广研究的统一范式，尚不能对EEG评估协议上达成共识。
三、临床管理
1. 催醒药物
金刚烷胺是目前唯一完成II级临床随对照试验、以及获得美国神经病学学会指南推荐的催醒药物，它可加速意识恢复的过程，效应在四周后会减慢；具体表现为在创伤性VS/UWS和MCS患者以及非创伤性DOC患者（如缺氧后MCS）中，在促进DOC恢复方面的有益作用。哌醋甲酯这种神经刺激剂已被证明具有作用于意识神经网络的结构基础，并且没有关于其副作用影响的数据记录。阿扑吗啡是一种多巴胺能激动剂，曾被用作帕金森病（PD）的最后手段，持续应用阿扑吗啡对于改善严重TBI后VS或MCS患者的意识是可能、安全和有效的，然而，这些初步发现是否准确和有益需要进一步的临床试验验证。唑吡坦是一种可以恢复ABI患者异常细胞代谢的催眠药，已被证明具有唤醒低意识患者的反应；亦有研究表明唑吡坦不仅可以增加VS和MCS患者的觉醒，而且可能对某些脑结构完整的患者（如白质以及深/浅灰质的连接完整）有促进作用[23]。然而，现有的催醒药物有待进一步的临床研究来证实其安全性和确切有效性。
2. 神经调控
经颅直流电刺激（tDCS）：2014年的一项双盲随机对照试验显示（II级）背外侧前额叶皮层（DLPFC）的短时tDCS可改善MCS患者的意识[24]。应在此强调过去tDCS试验的一些发现：首先，一项研究表明，疗效程度可能与病理的严重程度和持续时间有关，而不是与刺激的位置有关。其次，连续5天每天使用tDCS一次，可以在刺激后1周内提高意识恢复；基于家庭的4周tDCS可以改善慢性MCS患者的意识恢复。据报道，左侧DLPFC重复刺激10天可产生相当大的行为改善；tDCS后的行为改善涉及DLPFC、楔前叶和丘脑的结构影响。到目前为止，使用tDCS刺激眶额皮质、初级运动皮质（M1）或楔前叶被认为是临床证据不足的。因此，前额叶皮层（尤其是左侧DLPFC）似乎是tDCS刺激的首选靶点。值得注意的是，尽管tDCS设备成本低且易于管理，但国际临床神经生理学联合会明确表示，目前的证据不允许对DOC患者的治疗使用提出任何A级（明确疗效）建议，今后的研究应当聚焦于如何在DOC亚组中（UWS/VS和MCS）进行tDCS的优化刺激范式设计。
重复经颅磁刺激（rTMS）：目前rTMS对DOC改善的行为效应的临床证据低于tDCS[25]。就刺激靶点选择而言，刺激DLPFC的临床效应已在多个rTMS临床实验中得到证实：对左侧DLPFC应用10 Hz的rTMS对MCS患者的意识改善有效；在右侧DLPFC上进行一次10Hz RTM治疗，不仅可以增强意识，还可以恢复UWS/VS中的皮层连接；采用10Hz rTMS在对右侧DLPFC进行20天刺激有助于以加速UWS/VS的恢复。目前，应当强调在ABI后使用rTMS的优点：1）长期使用少见严重的不良影响；2）rTMS与EEG的联用可以兼顾诊断作用。
脑深部刺激（DBS）：DBS的促醒机制可以被理解为通过中央丘脑的双侧电效应对受损觉醒调节的补偿。由于中央丘脑的亚核团之间的不同特征和联系尚未完全阐明，因此目前尚不能明确DBS的首选刺激靶点[26]。临床中，如果符合标准，DBS可能是VS或MCS患者的有效治疗选择。研究表明，在DBS应用的情况下，TBI的恢复机会几乎是非TBI的两倍；其中MCS的恢复效应比VS更明显，甚至可以考虑在长期（DOC持续>5年）。值得注意的是，不建议将DBS在DOC后的自发恢复期内使用（ABI后的DOC不应小于6个）。到目前为止，尚未见关于DOC患者DBS的高质量随机对照临床试验的报道。为了避免在区分自发性恢复和DBS的效果时出现歧义，在未来的研究中应充分考虑损伤和DBS植入之间的时间间隔。
迷走神经刺激（VNS）：目前在DOC患者中使用VNS进行促醒的研究处于可行性的验证阶段：1）从大脑功能网络的改变获得了有效性性的依据；2）UWS患者改善为MCS并显示出增强的脑连接模式。概括起来，对DOC进行VNS的可能相关神经机制主要为：1）丘脑激活；2）上行网状激活系统激活；3）皮质-纹状体-丘脑-皮质环的调节；4）通过激活显著网络（SN）增加默认网络（DMN）和外部网络之间的抑制；5）通过五羟色胺途径增加DMN内的活性；6）通过去甲肾上腺素途径增加网络的连通性或活动[27]。最近，一项采用功能磁共振成像技术评估经皮耳廓VNS（taVNS）研究报告指出，完整的听觉功能是taVNS刺激的前提，taVNS可以促进DOC患者对听觉刺激的反应。
脊髓电刺激（SCS）：现在被认为是一种有前景的侵入性刺激方法[28]，但支持SCS的病理生理机制仍然未知。目前的初步结果表明，SCS技术可以增强MCS或VS患者的脑血流灌注（CBF）。此外，一项EEG研究表明，SCS可以通过激活丘脑-皮质神经网络来调节MCS患者的大脑功能，亦有另一项EEG研究表明，在SCS后，额叶和枕叶的低频振荡得到改善，变得更复杂。
3. 脑机接口（BCIs）
目前对于在DOC患者中使用BCIs尚无共识，可以充分考虑BCIs的分层方案（图3）[29]。目前只有少数病例报告或小规模临床试验支持脑机接口，而将脑机接口用于DOC应用的研究也很少。未来需要解决一些挑战，包括持续的道德问题、推广成本以及对复杂数据处理和分析方法的需求。
图3. 临床BCIs的分层管理方案
四、基于经验的临床决策方案
为了优化多模式诊断方法，提高意识诊断的准确性，并基于高质量证据指导治疗选择，作者呈现了一种基于经验的ABI后DOC的临床决策协议（图4）。其中，绿色方框表示患者的大脑活动无法修复，预后不良；橙色方框表示不确定是否有恢复意识潜能（例如，保留脑功能代谢、保留神经影像活动的VS/UWS患者）；紫色方框表示多模式神经影像学评估有意识证据或大脑活动保留，这些DOC患者需要进行意识恢复治疗；蓝色方框表示患者有意识的临床行为表征。此外，表中列出了具有高质量证据的临床治疗试验结果，该多模式协议可由不同的医疗机构及行改编（调整并重新组合更为合理评估顺序）。
图4. 基于经验的临床决策方案
五、总结与展望
识别和管理ABI后DOC的核心临床目标是不断提高诊断准确性和尽可能的进行催醒尝试。就意识检测而言，目前关于DOC的诊断是一个集成了先进的神经成像和电生理技术的多模式或多学科框架；就催醒治疗而言，金刚烷胺和tDCS提供了II级证据，神经调控、脑机接口技术是今后临床研究的前沿热点发展方向。尽管目前可用的DOC催醒干预措施的不断丰富，但其有效性仍有待于大型双盲随机对照试验研究确定。基于现有的意识障碍模型阐明意识机制，建立独特的临床精确识别技术，提高临床催醒率仍然是一项艰巨的任务。我们决不能忽视任何一种有效的催醒治疗手段，应该基于临床催醒证据进行可验证的随机对照试验评估，尤其是治疗康复过程的新发苏醒。
原文链接：
https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00909-7
参考文献
复旦大学附属华山医院意识障碍课题组简介
复旦大学附属华山医院毛颖/吴雪海教授的意识研究团队已经在Nature Neuroscience、Annals of Neurology、Journal of Neuroscience、Neuroimage、Human Brain Mapping等神经科学一区的期刊上发表了意识障碍的系列研究工作，未来还将以床旁脑电检测为核心，辅以功能核磁共振、PET、TMS-EEG等的多模态脑功能评估方案，来检测意识障碍患者残存大脑认知功能，探索意识障碍患者意识过程中大脑神经活动的变化规律，探究意识障碍背后的意识神经功能环路，最终为实现科学准确的意识障碍诊断、预后判断和意识康复治疗奠定基础，为探索意识相关神经标志物提供重要的临床依据和理论指导，进一步推进神经调控等催醒治疗的探索研究。
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