难治性胶质母细胞瘤综合治疗一例（神经放疗系列一）---浙二神外周刊（第366期） - 脑医汇 - 神外资讯

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前言

脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤^[1]，胶质母细胞瘤在脑胶质瘤中发病比例最高（54%），且恶性程度高，进展迅速，预后极差。临床上初诊的胶质母细胞瘤，即使积极接受标准的综合治疗，即最大范围安全切除肿瘤后进行同步放化疗，优选辅以替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）化疗6周期，但中位生存期也仅为14.6个月^[2]。近十余年脑胶质瘤检测手段、手术方法不断进步，化疗药物及靶向药物不断更新，放疗、电场治疗等物理治疗也取得了突破性的进展，胶质母细胞瘤的治疗有了更多选择，更加需要多学科合作给患者一个最优的个体化方案。

我院放疗科创建于1957年7月，1963年肿瘤放疗迁往杭州半山组建浙江省肿瘤医院；1995年医院决定重建放疗科，1997年新的直线加速器开始治疗病人，1998年初新的肿瘤放疗病房投入使用，2021年滨江院区放疗中心投入使用。目前已开展三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）、图像引导放疗（IGRT）、旋转调强放疗（VMAT）、立体定向放射治疗（SBRT）、螺旋断层放疗（TOMO）等技术。目前，放疗科床位52张，现有在编医生26人，物理技术人员26人。包括主任医师4名，副主任医师10名，高级工程师（物理师）2名。其中博士生导师1名，硕士生导师3名。以魏启春为代表的中青年学科骨干参与制定脑胶质瘤中国专家共识。科室在临床医、教、研方面全面发展，正在发起开展的前瞻性多中心临床试验5项，牵头承担国家重点研发计划项目1项，主持国家自然科学基金面上项目11项，国家自然科学基金青年项目6项，发表SCI论文100余篇。2017年获批国家肿瘤放射治疗住院医师培训基地，拥有临床指导医师19人，目前已培养临床博士后3人，博士24名，硕士30名，住院医师30余人，进修医师10余人。为我国肿瘤放疗事业培养了大量优秀人才。从第366期开始我们报道由浙医二院放疗科团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者，男，39岁，因“头晕伴乏力5天”入院。

患者因“头晕伴乏力5天”于当地医院就诊，查头颅CT示：左侧侧脑室后角占位。后至我院急诊神经外科就诊，2020-08-24头颅磁共振增强扫描示（图1）：左颞叶胶质母细胞瘤考虑。2020-08-26头颅CTA：左侧颞叶占位，伴邻近大脑中动脉推移。

图1. 2020-08-24术前增强MRI：左颞叶胶质母细胞瘤，累及胼胝体压部（DWI图白色箭头）。

诊治经过

手术治疗：排除手术禁忌后2020-08-28于全麻下行“神经导航左侧颞叶（幕上深部）病损切除术”。

术中所见：病灶脑组织与周围正常脑组织边界不清，病灶前界可及外侧裂，术中见大脑中动脉位于病灶边缘，病灶下界及颞底及颞极，内侧可及海马及钩回，部分钩回处肿瘤组织跨越天幕凸向大脑脚及脑干，切除该处肿瘤组织后可见颈内动脉瘤，脉络膜前动脉、大脑后动脉及动眼神经等结构，后内侧界可及丘脑，部分脉络膜组织与肿瘤组织粘连明显，切除该部及中后颞底部肿瘤组织后术中可见大脑后动脉及基底动脉环绕脑干，后内上界肿瘤组织往颞叶后部及枕叶方向生长，肿瘤组织侵犯侧脑室三角部，术中切除肿瘤后予以开放侧脑室后角部，切除肿瘤大致范围为8*6*5cm大小，CUSA辅助下切除范围内病灶组织后探查边缘脑组织未见明显性状改变。

术后72小时内复查：2020-08-30头颅增强MRI（图2）：左颞叶胶质瘤术后改变，术区巨大囊腔伴少量积血，左侧侧脑室后角旁见异常信号灶。

图2.术后72小时内复查：2020-8-30头颅增强MRI：左颞叶胶质瘤术后改变，术区巨大囊腔伴少量积血，左侧侧脑室后角旁见异常信号灶。

病理诊断

结合免疫组化及分子检测，符合高级别胶质母细胞瘤，WHO 4级，IDH野生型（图3）。

免疫组化结果：CD34 部分+，BRAF（VE1）弱+，Nestin +，ATRX +，Olig-2 部分+，H3K27M -，MGMT 部分+，Ki-67 30% +，NF示神经丝，P53 +，Syn +，IDH1（H09）+，GFAP +，NeuN -。分子检测结果：IDH1野生型，IDH2野生型，TERT启动子野生型，MGMT启动子非甲基化。

图3.术后病理：结合免疫组化及分子检查，符合高级别胶质母细胞瘤，WHO 4级。

术后化疗

①术后同步放化疗：排除禁忌后于2020-09-22始行放疗，替莫唑胺（75mg/m²体表面积）同步化疗，具体计划：予脑肿瘤原瘤区、MRI强化区域及部分水肿区域6MV-X线DT60Gy/30F调强放疗，按PTV1 D95给量，PTV2 54Gy/30F（图4）。放疗疗程顺利，结束时间：2020-11-04。

图4.放疗计划。A：术后增强T1WI与增强定位CT融合后勾画靶区，红线区域PTV1，绿线区域PTV2。B、C：红线区域PTV1，绿线区域PTV2，黄线、蓝线分别表示6000cGy、5400cGy等剂量曲线。D：剂量-体积直方图（DVH）。

②靶向治疗：2020-09-21复查头颅磁共振（图5）提示术后残留或复发考虑。患者感乏力，眼睛酸痛，无恶心呕吐、头痛头晕、咳嗽咳痰等不适。建议患者接受贝伐珠单抗靶向治疗。于2020-10-08、2020-10-22、2020-11-11、2020-11-26、2020-12-10、2020-12-24、2020-03-31、2021-04-14行贝伐珠单抗注射液400mg靶向治疗8次。

图5.2021-09-21头颅增强MRI，可见原瘤区附近强化灶。

③辅助化疗：2020-12-03开始口服替莫唑胺（150mg/m²体表面积）d1-5辅助化疗；耐受良好，于2020-12-31、2021-01-28、2021-02-25及2021-03-25给予替莫唑胺（200mg/m²体表面积）d1-5辅助化疗共4疗程。2020-11-04头颅增强MRI（图6），提示原瘤区附近强化病灶范围缩小，增强程度及水肿均减轻。患者于2021-03-30复查行MR检查提示（图7）：左颞叶胶质瘤术后改变，两侧脑室旁、胼胝体膝部、压部多发强化灶，与前片（2021-01-27）对比强化范围明显增多，提示肿瘤复发伴室管膜脑脊液播散。排除禁忌于2021-04-07开始行替莫唑胺胶囊280mg口服d1-7剂量密集型方案化疗，并予甘露醇静滴降低颅压。患者于2021-04-23开始出现意识模糊，右侧肢体乏力，行走不稳，无恶心呕吐、头痛头晕、咳嗽咳痰等不适。排除禁忌于2021-04-28开始行顺铂45mg静滴d1-3+替莫唑胺胶囊320mg口服d1-5，贝伐珠单抗400mg静滴d1化疗联合靶向治疗。2021-05-14出院回当地医院治疗。

复发：2021-03-29，从手术时间开始计算，无进展生存时间（progression free survival，PFS）为7.1月；死亡时间：2021/6/15，总生存时间（overall survival，OS）为9.7月。

图6.2020-11-04头颅增强MRI，可见原瘤区附近强化灶较前好转。

图7.2021-03-29头颅增强MRI：侧脑室前角、后角周围脑组织及胼胝体可见多发病灶，在T1WI上呈低信号，在T2WI上呈高信号，在增强T1WI上可见不均匀强化，提示肿瘤沿着神经纤维束局部浸润。

讨论

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤。目前，标准治疗包括最大程度的安全手术切除，然后局部放疗，同步和辅助替莫唑胺（TMZ）化疗，联合电场治疗^[2]。按照Stupp标准方案治疗后GBM患者的中位总生存期仅为14.6个月，5年生存率约为9.8%^[3,4]。胶质母细胞瘤患者治疗后复发似乎不可避免。

根据《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）》^[5]，推荐术后GBM放疗靶区的设定如下：GTV为术后可见病灶和T2/FLAIR异常信号区（水肿区），GTV向外扩展1～2cm得到CTV，CTV的勾画应是放射治疗医师根据解剖结构进行修正后产生CTVs，在此基础上外扩0.3～0.5cm即得到PTVs。推荐GTV的剂量60Gy，CTVs的剂量40Gy～50Gy。由于GTV包括T2/FLAIR异常信号区（水肿区），所以最终60Gy及40Gy～50Gy剂量范围较大，可能增加放射性脑病风险。为了保证放疗效果而又缩小照射体积，浙江大学医学院附属第二医院放疗科曾经开展一项研究^[6]：GTV为高级别胶质瘤（HGG，WHO 3/4级）术后增强T1WI可见强化病灶及手术残腔，GTV分别外扩1cm及2cm得到CTV1和CTV2，不刻意包全T2/FLAIR异常信号区（水肿区）CTV1和CTV2分别外扩3mm得到PTV1和PTV2，给予PTV1 60Gy/30F，PTV2 54Gy/30F；最终54例HGG入组，其中42例（77.8%）发生照射野内复发，而2例（3.7%）发生照射野边缘复发。77.8%发生照射野内复发，而照射野边缘复发比例仅为3.7%，说明该种靶区勾画方案照射体积已经足够大。未刻意包全T2/FLAIR异常信号区（水肿区）很大程度上减小了照射体积，降低放射性脑病发生的潜在风险。该靶区勾画方案对放疗后肿瘤复发模式、患者预后及发生放射性脑病风险的影响，仍需要大样本前瞻性研究进一步证实。该病例就是按照这种靶区勾画方案执行。

根据以往研究^[7,8]，脑室下区域（subventricular zone，SVZ）受侵犯定义为：增强T1WI上强化灶累及侧脑室壁；胼胝体（corpus callosum）受侵犯的定义为：增强T1WI上的强化灶、T2/FLAIR水肿高信号累及胼胝体及前连合纤维。该患者肿瘤侵犯脑室下区域（SVZ）及胼胝体压部（图1）。有研究显示SVZ内的神经前体细胞可能潜在性的促进GBM复发进展^[9]。因此，GBM患者累及SVZ可能导致PFS及OS下降，为不良预后因素^[10]。此外，该患者肿瘤还侵犯胼胝体压部。手术无法完全切除胼胝体压部肿瘤，术后放疗计划PTV1及60Gy等剂量曲线也完全覆盖该肿瘤残存区域（图4A、B及C）。肿瘤同时侵犯SVZ和胼胝体的患者容易发生肿瘤复发、预后较差。Liang等研究发现^[11]，GBM同时侵犯SVZ及胼胝体比未同时侵犯SVZ及胼胝体具有更短的OS和PFS：两者中位OS分别为18.6月（同时侵犯SVZ及胼胝体）和26.4月（p=0.005）；中位PFS分别为10.3月和14.7月（p=0.006）；两者在瘤床、术前水肿区域、双侧大脑半球及脑室系统的复发/播散比例分别为：75%（同时侵犯SVZ及胼胝体，下同）和63.9%（p=0.282）、41.7%和9.7%（p＜0.001）、47.2%和13.9%（p＜0.001）、38.9%和13.9%（p=0.006）。Kakita等^[12]在新生小鼠也证实了胶质细胞祖细胞可通过胼胝体迁移到对侧大脑半球。GBM细胞来源于胶质细胞，但分化差，可能某些特性与胶质细胞祖细胞有相似之处，也可以通过胼胝体迁移到对侧大脑半球。该患者肿瘤细胞侵犯胼胝体压部，再侵犯至对侧大脑半球，导致预后不良。该患者PFS为7.1月，OS为9.7月，均低于上述研究^[11]相应中位数。

我们使用的放疗靶区勾画方案对于一般类型GBM患者而言，照射范围已经足够大。然而肿瘤同时侵犯SVZ及胼胝体的GBM患者具有明显的特殊性，需要更深入的进行临床及基因表达等基础研究。对于这种肿瘤同时侵犯SVZ及胼胝体的患者，需要更具有针对性的诊疗方案，包括功能磁共振及放射组学明确肿瘤侵犯范围、手术、放疗靶区勾画、药物治疗等。

参考文献

1. Ostrom QT, Gittleman H, Truitt G, Boscia A, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011-2015. Neuro-oncology 2018, 20(suppl_4):iv1-iv86.

2. Tan AC, Ashley DM, López GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA: a cancer journal for clinicians 2020, 70(4):299-312.

3. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, Ludwin SK, Allgeier A, Fisher B, Belanger K, Hau P, Brandes AA, Gijtenbeek J, Marosi C, Vecht CJ, Mokhtari K, Wesseling P, Villa S, Eisenhauer E, Gorlia T, Weller M, Lacombe D, Cairncross JG, Mirimanoff RO. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology 2009, 10(5):459-466.

4. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJB, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. New England Journal of Medicine 2005, 352(10):987-996.

5. 《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》编写组. 中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）. 中华医学杂志 2016(7):485-509.

6. Zhou X, Liao X, Zhang B, He H, Shui Y, Xu W, Jiang C, Shen L, Wei Q. Recurrence patterns in patients with high-grade glioma following temozolomide-based chemoradiotherapy. Molecular and clinical oncology 2016, 5(2):289-294.

7. Adeberg S, König L, Bostel T, Harrabi S, Welzel T, Debus J, Combs SE. Glioblastoma recurrence patterns after radiation therapy with regard to the subventricular zone. International journal of radiation oncology, biology, physics 2014, 90(4):886-893.

8. Steltzer KJ, Sauvé KI, Spence AM, Griffin TW, Berger MS. Corpus callosum involvement as a prognostic factor for patients with high-grade astrocytoma. International journal of radiation oncology, biology, physics 1997, 38(1):27-30.

9. Chen L, Chaichana KL, Kleinberg L, Ye X, Quinones-Hinojosa A, Redmond K. Glioblastoma recurrence patterns near neural stem cell regions. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 2015, 116(2):294-300.

10. Jafri NF, Clarke JL, Weinberg V, Barani IJ, Cha S. Relationship of glioblastoma multiforme to the subventricular zone is associated with survival. Neuro-oncology 2013, 15(1):91-96.

11. Liang TH, Kuo SH, Wang CW, Chen WY, Hsu CY, Lai SF, Tseng HM, You SL, Chen CM, Tseng WY. Adverse prognosis and distinct progression patterns after concurrent chemoradiotherapy for glioblastoma with synchronous subventricular zone and corpus callosum invasion. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 2016, 118(1):16-23.

12. Kakita A, Zerlin M, Takahashi H, Goldman JE. Some glial progenitors in the neonatal subventricular zone migrate through the corpus callosum to the contralateral cerebral hemisphere. The Journal of comparative neurology 2003, 458(4):381-388.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院放疗科周小丰主治医师整理，魏启春主任审校，张建民主任终审）

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