行为是一系列受时间约束的运动事件。神经系统需要在给定的时间，以及给定的环境中选择并执行适当的运动，及时跟踪并调整运动，然后学习如何在将来更好地执行这一系列运动事件。

脑干作为一个横跨中脑和后脑的大中枢，参与许多生理功能，其中就包括运动。后脑是紧靠脊髓上游的脑干最尾部的延伸，可以进一步分为脑桥和髓质（图1a）。后脑向吻侧过渡到中脑，中脑包括许多亚区，如下丘（图1a）。

脑干位于高级运动中心和参与执行和感觉反馈的脊髓环路之间的连接处，通过脊髓运动神经元参与肢体运动，从而调节身体的运动。脑干还参与其它行为的调控，例如口面部运动（例如，胡须触动和舔舐）以及头部和眼睛运动的协调，这些行为通过位于脑干的运动神经元实现。

图1：调节运动速度和方向的脑干神经元。

a |通过小鼠脑干在不同头颈水平的横截面图，以显示其解剖结构。

b |与运动速度调节有关的脑干神经元亚群。在中脑运动区（MLR）内，谷氨酸能（表达囊泡谷氨酸转运体2（VGLUT2）；绿色），抑制性（表达囊泡GABA转运体（VGAT）；蓝色）和胆碱能（表达胆碱乙酰转移酶（CHAT）；黄色）神经元被发现，其中最后一个神经元定义了脚桥核（PPN）的边界。MLR楔形核（CnF）亚区的兴奋性（VGLUT2表达）神经元通过与延髓外侧副神经节细胞核（LPGi）中VGLUT2表达神经元的突触相互作用来调节快速运动。LPGi还包含混合抑制（VGAT表达）神经元，光激活该神经元会导致运动停止。投向脊髓的兴奋性（VGLUT2表达）MLR神经元负责调节身体的伸展。而投往髓质的PPN兴奋性神经元发挥什么作用，目前尚不清楚。

c |脑干细胞群对运动方向性的调节。位于中央的巨细胞核（Gi）中分布着各种神经元群。由转录因子CHX10标记的神经元代表了一个主要在同侧投射的表达VGLUT2神经元的亚群，这些神经元又细分为不同的细胞群。腰髓投射的CHX10表达神经元在Gi中引起运动停止并连接到脊髓的中间神经元，而颈髓投射神经元则会引起同侧头部转动，并与运动神经元（MNs）直接相连。单侧同步激活这些神经元会导致同侧转向运动。IC,下丘；mRT,中脑网状结构；5N，三叉神经运动核；7N，面运动核；SC，上丘。

脑干长期以来被认为与许多身体功能密切相关，包括运动调控。然而，参与不同功能的脑干神经元群在空间上的混合使得人们很难理解在特定脑干环路中的作用。这个问题的本质是很难理解不同脑干神经元的突触输入和输出的组织和功能，以及它们如何嵌入系统性网络。在这一节中，作者回顾了最近有关脑干神经元细胞群识别的文献，这些神经元在调控身体运动中发挥着不同的作用。作者主要关注最近的文献，阐明了脑干神经元的环路组织和功能，这些神经元参与两种与肢体有关的行为：

（1）调控运动速度和方向；

（2）在身体没有移动的情况下，调控与前肢有关的运动。

速度和方向是调节运动的两个重要参数。它们共同决定了动物从一个位置转移到另一个位置的轨迹和速度。下面回顾的最新实验表明，运动的速度和方向是由不同的脑干环路调节的，部分环路彼此非常接近（图1）。这些发现表明：被视为一个整体的行为是由不同神经元细胞群携带的不同信息并相互协作构成的，这些信息会影响所选行为的确切表现。来自这些不同脑干环路的信息很可能在脊髓中整合，而局部环路和感觉反馈也有助于对执行的进一步处理。

对参与运动调控的大脑区域最早的洞察之一来自电刺激实验。这些研究旨在确定刺激诱发猫运动的部位。他们发现中脑有一个区域符合这些标准，从那时起被称为“中脑运动区”（ mesencephalic locomotor region，MLR），该区域在进化上高度保守。一系列研究提供了令人信服的证据，表明表达囊泡谷氨酸转运体VGLUT2的谷氨酸能MLR神经元负责促进运动。谷氨酸能MLR神经元位于三个亚区，即:脚桥核（PPN）、楔形核（CnF）和中脑网状结构（mRT）（图1b）。虽然CnF谷氨酸能神经元是快速运动所必需的，但PPN和mRT谷氨酸能神经元在总体水平的作用不太清楚（图1b）。

根据在运动调节中的作用，只有一部分MLR神经元编码运动状态和/或速度；然而，其它神经元则优先在不同的自发行为中招募，包括后腿直立、梳洗或食物处理，这表明兴奋性MLR神经元在运动调节中的作用更加多样化。最近的研究表明，通过投射靶点对兴奋性MLR神经元进行分层有助于理清它们的功能特性。尽管脊柱投射的PPN和mRT神经元是身体伸展所必需的，例如在运动开始时的后腿直立（图1b），一个分布混杂但解剖上分离的细胞群投射到基底神经节的输出结构，其独特的作用本综述稍后将讨论。

投射到延髓的兴奋性神经元在MLR中分布最为广泛，它们向尾侧脑干环路的输入是调节运动的重要中间信号步骤。具体而言，快速运动需要延髓尾侧亚区-外侧副神经节细胞核（LPGi）中的谷氨酸能神经元而不是相邻的大细胞核亚区（图1b）。此外，光遗传学刺激谷氨酸能神经元(但并非所有LPGi神经元)能诱发运动。

总之，这些发现表明，快速运动是由MLR亚区CnF和延髓亚区LPGi之间的兴奋性相互作用引起的，从而产生快速运动所需的CnF–LPGi环路。尽管如此，目前还不太清楚用于执行探索性运动的类似脑干环路模块（通常在较低速度下发生）（图1b）。在啮齿类动物中，脑干模块和脊髓环路之间的连接仍有待发现，但有趣的是，在斑马鱼身上的研究显示，快速（逃跑）和慢速游泳的脊髓前运动网络是分开的。这些发现表明，脑干和脊髓中可能存在交互且可能连接的速度处理模块。

兴奋性MLR或LPGi神经元的光遗传刺激具有显著的行为特性，即单侧刺激可诱导完全双侧向前运动，而不改变方向性，除非遇到墙壁等自然屏障。因此，单侧运动信号可能对称分布，导致两个半身的运动程序执行不可区分。此外，自然屏障可以阻碍运动的观察结果表明，即使运动是由光遗传学诱导的，平行环路也可以产生额外的信息来避免屏障，或者MLR–LPGi网络下游的环路（例如，在脊髓中）仍然可以整合信号来影响行为。因此，正在进行的运动程序 可以根据情况停止或“被抑制”，即使运动是由视觉诱发的，并且相对接近运动执行。

关于其它脑干细胞群的最新发现开始让作者深入了解实现运动方向性的因素。表达转录因子CHX10的谷氨酸能脑干神经元是核心(图1c）。CHX10由巨细胞核（Gi）中位于内侧的兴奋性脑干神经元亚群表达。双侧功能询问实验的结果证明表达CHX10的Gi脑干神经元与运动停止行为有关。随后的一项基于表达CHX10的Gi神经元单侧微扰实验，探索了这些神经元在同侧转向行为中的作用。一个模型表明，转向同侧身体是通过单侧激活停止程序实现的，而未受干扰的一侧继续移动，从而导致在移位过程中曲率朝向同侧。表达CHX10的Gi神经元根据其脊髓靶点分为至少两个细胞群。

尽管对颈部投射神经元的光遗传学刺激可诱导同侧头部转动，这可能是由运动神经元的直接兴奋引起的，但对腰部投射表达CHX10的Gi神经元的刺激可诱导运动减速而不诱导定向运动（图1c）。在对表达VGLUT2的Gi神经元进行单侧光遗传刺激时，也观察到头部转动。因此，运动方向性变化的另一种模型可能是，短延迟的头部转向与伴随的速度降低相结合，允许身体重新定向以与头部位置对齐。此外，最近的一项研究表明，一些表达CHX10的的局部投射Gi神经元存在不同体外生理特性，并与表达CHX10的长程投射Gi神经元群形成连接。然而，这些神经元的体内功能尚不清楚。目前尚不清楚表达CHX10的不同神经元细胞群在自然行为期间是否与光遗传学期间一样。对少量表达CHX10的Gi神经元的取样显示，它们表现出不同的活动特征。解开提出的等分化定向模型需要对表达CHX10的Gi神经元行为招募动力学有更深入的理解。

此外，反向转向的脑干神经元基质也有待阐明。不同形式的定向很可能会吸引不同的神经元细胞群，从而允许在这种行为过程中进行微调。为了更广泛地理解参与定向运动和相关姿势调整的脑干神经元的调节，了解这些神经元的突触输入来源将是有益的。表达CHX10的Gi神经元，以及更普遍的网状结构中的神经元，从对侧上丘的深层神经元接收突触输入，这可能是影响定向调节脑干神经元的来源（图1c）。值得注意的是，在小鼠中，表达转录因子PITX2的上丘神经元在头部转动时参与。中脑信号源发出姿势状态信号的输入也可能在这一过程中发挥作用。

虽然运动的调节需要整个身体和四肢参与，但优先使用前肢而非后肢的行为也很重要。这些行为包括动物使用一个或两个前肢瞄准目标接触、操作、抓取和/或取回的目的行为，并可用于交互式探索和操作、进食或身体清洁（梳理）。通常，这些前肢运动也与口面部行为相协调。

最近的研究表明，这些前肢参与的行为受一组脑干神经元的调节，这些神经元与调节运动的神经元不同。延髓嘴外侧区（latRM）首先被确定为调节前肢的一种可能的神经元基质，通过其优先连接前肢神经而不是后肢神经支配的运动神经元，在不同的前肢运动中起着重要作用，包括接近和处理食物。

值得注意的是，尽管前肢在运动过程中得以应用，但LatRM神经元在前肢行为过程中以特定于任务的方式被招募，而在运动过程中则没有，并且在采样的神经元中显示出多样性的放电模式。虽然一些latRM神经元主要在前肢伸展时被招募，但其它神经元在手指接触食物处理行为时被激活（图2a）。至少存在四个本质上不同的兴奋性latRM神经元解剖群，每个神经元群投射到不同的下游靶点（图2b）。位于腹侧的latRM细胞群投射到脊髓，在接触时被招募，而位于背侧的latRM细胞群在搬运过程中活跃，并终止于尾侧髓质-髓质网状结构-背侧部分区域（MdD）。这一知识随后被用于通过对解剖学定义的亚细胞群进行光遗传学刺激来探测功能。诱导的行为在个体小鼠中稳定表达，这表明进入特定的latRM细胞群可以在人工招募这些神经元群后可靠地表达特定的行为。

具体来说，对投射在脊柱上的latRM神经元进行光遗传学刺激可诱发单侧前肢伸展运动。只有在刺激终止于延髓尾侧的latRM群时，才能观察到更复杂的前肢运动（伸手抓、手到嘴、梳理和轻敲）（图2b）。相比之下，无论投射靶点是什么，对随机靶点的兴奋性latRM神经元亚群进行光遗传学刺激都不会引发如此复杂的行为。总之，这些发现表明，延髓尾侧神经元的募集是产生复杂前肢运动的信息处理的重要组成部分。早期的研究表明，延髓网状结构腹侧部分（MdV）中的尾侧延髓兴奋性神经元是抓取食物所必需的，这支持了以下观点：复杂的前肢运动需要下游脑干神经元。这些研究表明，latRM神经元群和特定的尾侧脑干神经元之间的突触连接可能是构建精确复杂前肢运动所必需的。

图2：用于前肢运动构造的脑干神经元。

a |位于面运动核（7N）背侧的延髓嘴外侧区（latRM）脑干神经元在前肢特定行为的不同阶段参与。协调到同侧单侧前肢伸展的神经元（在小球取出或杠杆按压任务期间）优先位于LATR的腹侧区域，并且在食物处理期间不被招募。相比之下，适应食物处理的神经元优先位于LATR的背侧区域。这些神经元在前肢到达时不被招募，但在颗粒任务中取回食物颗粒后参与食物颗粒处理。兴奋性latRM神经元是精确接触和操作所必需的。单个试验的行为阶段以不同的颜色显示，如每个面板下方所示，这些颜色与b部分所示的颜色相匹配，其中显示了光遗传学诱导的行为。

b |兴奋性（VGLUT2表达）LatRM神经元根据轴突投射靶点分为至少四个不同的细胞群。当受到光刺激时，位于腹侧的表达VGLUT2的脊髓投射latRM神经元（绿色）会诱发单侧前肢伸展。尾侧髓质投射的VGLUT2表达的latRM神经元分为终止于髓质网状结构背侧部分（MdD）和髓质网状结构腹侧部分（MdV）的神经元，MdD投射的神经元位于最背侧。当受到光遗传学刺激时，这两个细胞群可以引发更复杂的前肢手指运动，包括手对嘴和梳理（MdD）以及伸手抓住和轻拍（MdV）运动。第四个细胞群（紫色）向对侧投射，其刺激不会引起明显的行为表型（用问号表示）。

c |参与运动调控的脑干神经元环路组织概念概述。图中显示了两个假设的纯运动程序A和B，以及它们通过脑干时的处理方式。特殊神经元细胞群可以通过脑干外部输入或脑干环路内处理的信息（例如，增强、抑制或交叉交流）接收额外信息。总之，这些处理步骤可以修改从脑干到脊髓输出的行动计划信号（输出）。在脊髓中，这些下行信号被受体环路混合和匹配，并被进一步处理，最终导致行为执行。作者假设，这种策略能够实现行为灵活性，并可能导致执行纯计划A或纯计划B或其混合物（右）。

对参与运动和前肢运动调节的脑干环路的研究表明，连接的神经元群参与脑干内部处理。由于在一个小规模脑干区域内，功能多样的细胞群往往混杂在一起，因此，在解剖学和功能的基础上以充分的粒度水平将神经元分层是至关重要的。例如，投射到延髓、脊髓或基底节输出结构的MLR神经元是不同的细胞群，至少有四个latRM细胞群基于输出和功能而存在。特定神经元细胞群之间的脑干内相互作用需要调控行为的特定属性或参数。基于这些发现，作者提出了一个模型，在该模型中，动作调控的关键步骤发生在脑干中，由专门的脑干细胞群进行处理（图2c）。这些脑干内模块的粒度有待确定，但作者假设会发现高度的特异性和选择性。

脑干，尤其是它的后脑部分，是大脑最尾部的区域，许多细胞群在此建立了到脊髓的直接投射。因此，它代表了调节身体运动的一个关键门户，在下行运动系统中，对于多数没有直接进入脊髓的嘴侧大脑结构这是影响身体运动执行（可能是选择）的最后机会。

在连接的脑干环路中，功能上分离的信息流：广泛的行为（例如，运动MLR→ LPGi与前肢运动LATR → 尾端髓质）和整体行为中更精细的信息（例如，运动速度与方向；类似行为的不同变体或阶段，例如，伸展和收缩）通过选择或避免一些程序为上游信息流对脑干神经元产生不同影响提供机会（图2c）。这种信号可能有助于加强众多程序中的其中一个，或者在最极端的情况下，甚至可能否决或阻止一种行为的执行。脑干通道最终必须结合在一起，通过与脊髓环路的相互作用产生执行身体行为的输出信号（图2c）。

这些脊髓环路在高度特异的神经元环路间处理下行和局部信息，运动神经元最终将所有信息结合起来，通过诱发肌肉收缩来调节执行。这一组织原则使脑干环路在不同的环境中产生不同作用。作者认为，在信号到达脊髓之前，它们可以通过不同行为程序之间的交互来提高行为灵活性（图2c）。

有关识别与运动相关的脑干细胞群的最新研究集中于具有谷氨酸能神经递质特性的神经元。尽管抑制的重要性已经确立，但只有少数研究探讨了脑干环路中抑制的多样性和作用。与嘴侧脑区相反，脑干中存在许多甘氨酸能神经元，这些神经元可以介导对脊髓运动神经元的远程作用。也有证据表明脑干内兴奋-抑制平衡对口面部行为的重要作用。脑干环路与环路之间如何协同工作，以及它们如何受到上游输入的影响，作者认为重要的是要考虑神经递质的性质，以及交流的规模、特异性和传递方式。

脑干环路是否以及如何在功能环路单元之间或内部进行通信？

通过哪些神经递质？

对以上问题的探索将揭示脑干内计算和信息处理的程度，或者它是否主要是对脑干神经元突触输入的反映（图2c）。对这些问题的回答也将揭示参与调节一种行为的脑干环路是否也抑制、否决和/或调节替代行为，从而有助于行动选择和/或行动执行，或者这些决定是否发生在脑干突触前的上游环路中，这些问题将在下一节中进行回顾。

下一节我们将介绍基底神经节环路的组织原则，以及与运动息息相关的直接通路/间接通路；敬请期待！