中枢神经系统小胶质细胞是脑实质中唯一的一类固有免疫细胞，对其功能的研究有助于理解中枢神经系统稳态的内在维持机制。长期以来对小胶质细胞特异性操控主要是借助Cx3趋化因子受体1（Cx3cr1）作为启动子的Cre小鼠模型来实现，但是CX3CR1在脑膜相关巨噬细胞和外周单核巨噬细胞中表达，不能特异性代表小胶质细胞。

现已任职于哈佛医学院的神经免疫学家Butovsky于2014年首次通过测序和质谱等技术鉴定出小鼠小胶质细胞特异性表达TMEM119（Butovsky O et al., Nat Neurosci, 2014），认为可能能够用于小胶质细胞特异性的操控工具的开发；同时胶质细胞研究先驱Ben A. Barres实验室的Bennett博士于2016年在人和小鼠中进一步验证小胶质细胞特异性表达TMEM119（Bennett ML et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2016）；近年来越来越多的研究开始借助Tmem119作为启动子的小鼠开展小胶质细胞功能探究。但是同时有研究发现疾病状态下TMEM119的表达降低（Friedman BA et al., Cell Report, 2018; Masuda T et al., Nat Immunol, 2020）；此外在TMEM119在胚胎E17天才开始表达，且发育早期的表达显著低于成年稳态时期（Bennett ML et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2016），因此部分研究者对TMEM119对这一工具是否能够很好的用于小胶质细胞功能的研究提出了质疑。

中枢神经系统的固有免疫细胞主要包括脑实质中的小胶质细胞（microglia, MG）和脑边界相关巨噬细胞（Border-associated macrophages, BAMs; BAM包括脑膜、脉络丛和血管周巨噬细胞），MG和BAMs都是发育早期由卵黄囊中的红系髓系祖细胞（Erythromyeloid progenitor, EMP）迁移到中枢神经系统并进行定殖，并通过一系列的转录因子调控最终分化为脑实质中的CD206^-小胶质细胞与CD206⁺中枢神经系统相关巨噬细胞。由于MG和BAMs具有相同的发育谱系来源，因此二者共享具有诸多相同的特征和特异性分子标志，如Cx3趋化因子受体1（CX3CR1），白细胞分化抗原（CD11b）等。长期以来领域内大多数研究都主要是借助Cx3cr1、Cd11b启动子的Cre或者CreER系统对小胶质细胞进行特异性基因操控，但是CX3CR1、CD11b在外周巨噬细胞、BAMs和MG上都表达；因此基于这些工具看到的表型往往混杂的，这些工具都不能很好的进行小胶质细胞特异性操控。

随着对中枢神经系统免疫理解的深入，发现BAMs具有不同于小胶质细胞的功能，因此寻找特异性的小胶质细胞操控工具至关重要。同时借助单细胞测序分析技术的发展，多个研究发现BAMs的转录特征和功能是都显著不同于小胶质细胞，因此选择特异性小胶质细胞操控工具对于准确解析小胶质细胞在中枢神经系统中的功能具有重要意义。

为了寻找区分于外周巨噬细胞和BAMs的特异性小胶质细胞分子标志，多个单细胞测序研究发现一系列只在小胶质细胞上特异性表达的基因，如跨膜蛋白119（Tmem119）、己糖胺酶β亚基（HexB）、P2Y12嘌呤能受体（P2y12r）等；其中Tmem119、HexB和P2y12r作为启动子的特异性Cre或CreER小鼠工具已被不同的实验室构建出（Tobias Kaiser et al., eNeuro, 2019; Takahiro Masuda et al., Nat Immunol, 2019; Jiyun Peng et al., Mol Brain, 2019），并通过一系列实验验证这些分子标志能够标记小胶质细胞，并能很好的区分于外周巨噬细胞和BAMs。其中Tmem119-CreER小鼠逐渐被用于小胶质细胞的特异性操控，但是最近发表在国际知名期刊《GLIA》上的研究认为，TMEM119可能不是小胶质细胞特异性或者可靠的标志。

综上所述，在生理状态下，中枢神经系统中TMEM119阳性的可以特异性地代表小胶质细胞，但是在疾病状态活化的小胶质细胞中TMEM119表达下降，同时TMEM119可以在树突状细胞中非特异性表达，因此使用TMEM119作为启动子的小胶质细胞工具小鼠来探究不同状态下小胶质细胞对功能可能会一些干扰。此外有相关的研究发现发育早期小胶质细胞中TMEM119的表达量显著低于成年时期，使用TMEM119作为启动子的小胶质细胞工具小鼠是否可以用于发育时期小胶质细胞功能的探究仍需要更多的深入探究。