前言

颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是全球范围内导致卒中发生的主要原因之一。有急性缺血性卒中（AIS）或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的白人患者中，常规筛查（以老年人为主）发现大约12%患有某种形式的ICAS，然而在相对年轻的非洲裔、亚裔和西班牙裔人群中，ICAS的发生率却高达1/3。造成这些差异的原因目前尚不清楚，因为不同种族和民族的风险因素大致相似。ICAS在诊断方面的挑战性，不仅体现在与其他导致卒中或TIA因素（包括非动脉粥样硬化性疾病，如烟雾病、动脉夹层和颅内血管炎等）的鉴别方面，而且也体现在确定ICAS潜在的缺血机制方面（例如，动脉-动脉栓塞、大血管原位血栓闭塞、小穿支血管局部分支闭塞、血流动力学不足），这些因素影响着患者的预后和治疗。考虑到再灌注治疗及适当应用抗血小板药物治疗（包括急性期治疗和二级预防）的潜在益处与风险之间的平衡，ICAS患者的治疗目前较为复杂。近日，2项由中国研究团队发起并在中国完成的多中心临床试验结果进一步证实了这一点，其结果发表在本期《JAMA》杂志。

大血管闭塞性卒中血管内治疗联用/不联用替罗非班（RESCUE BT）试验，目的是评价在前循环AIS患者出现症状后4.5~24小时内且未进行溶栓治疗的情况下，血管内治疗联合标准剂量替罗非班的疗效。替罗非班是一种高选择性、快速、短效的非肽IIb/IIIa血小板受体拮抗剂，已批准用于治疗急性冠脉综合征，但迄今为止在AIS患者的大量观察性研究中结果喜忧参半。

尽管采用取栓支架和直接抽吸系统的现代取栓术能够使LVO-AIS患者实现高水平的再通，但由于脑梗死进展和围手术期并发症，仍有超过一半的患者无法幸免残疾。据推测，静脉使用替罗非班可以增加取栓术疗效，尤其是在存在重度狭窄的情况下，但ICAS通常只能在手术时才能与栓塞性闭塞区分开来。替罗非班的使用还可能减少取栓次数，或在球囊血管成形术和/或支架植入术所导致早期再闭塞等状况中作为挽救性治疗。

在RESCUE BT试验中，2018-2021年间，来自中国55家医院的948名（平均年龄67岁；41.2%为女性）中重度神经功能障碍（中位NIHSS评分16分）患者被随机分成两组，分别接受静脉注射替罗非班或安慰剂治疗，治疗前即开始给予替罗非班，血管内取栓术后维持20小时。90天改良Rankin量表显示，两组功能恢复水平无显著差异（替罗非班组较低残疾水平患者调整后共同优势比[aOR]=1.08；[95%CI，0.86-1.36]）。

然而，在435名大动脉粥样硬化患者（大多数患有ICAS）的亚组中，有迹象表明替罗非班与安慰剂相比可能存在益处，尽管交互作用检验（Test for interaction）表明交互作用P值为0.09。与安慰剂组相比，替罗非班组发生症状性颅内出血的风险为9.7% vs. 6.4%（aOR=1.56[95%CI，0.97~2.56]），发生颅内出血的风险为34.9% vs. 28.0% （aOR=1.40；[95%CI，1.06~1.86]）。在接受治疗（AT）集的分析中（考虑到方案允许的跨组挽救性药物），安慰剂组静脉注射替罗非班58例（vs.替罗非班组静脉注射安慰剂38例），症状性颅内出血的组间差异增加（aOR=1.64；[95%CI 1.01~2.74]），90天死亡率为19.0% vs. 15.7%（aOR=1.39；[95%CI， 0.97~1.99]）。

这些结果不支持在AIS后的“晚窗”（超过4.5小时溶栓治疗窗）常规静脉使用替罗非班作为取栓的辅助药物。考虑到任何治疗延迟都会降低大血管闭塞的良好结果的可能性，令人欣慰的是，两个随机组都通过各种方法实现了较高的再通率（>90%）。替罗非班在大动脉粥样硬化亚组的任何潜在益处，被作为取栓主要并发症的严重出血的风险所抵消。

最近有报道显示，取栓术围手术期静脉注射阿司匹林和普通肝素会增加症状性颅内出血的风险，而且对功能预后没有任何有益影响。因此，进一步研究替罗非班或其他有效抗血小板药物在ICAS中的针对性治疗，将有助于更好地理解动脉粥样硬化和血栓之间的相互作用、血栓成分的重要性（“较硬的”富含纤维蛋白和红细胞的血栓vs.“较软的”富含血小板的血栓），以及在AIS大血管闭塞进展中血流与血管闭塞的关系。

对于TIA或轻度AIS患者，如果伴有需要行球囊血管成形和支架植入术的ICAS，神经介入术者通常会推迟干预时机，以便有足够的时间使患者从急性期恢复至临床稳定状态，并应用双重抗血小板治疗（通常是阿司匹林加氯吡格雷），以降低早期血管闭塞的风险。然而，SAMMPRIS研究显示，对于临床稳定的ICAS患者，Wingspan支架与积极药物治疗相比没有获益，因为药物治疗组30天的卒中发作或死亡率出人意料地高达14.7% vs. 5.8%。美国对Wingspan支架的上市后监测和中国的系列登记研究表明，如果患者在缺血事件发生几周后接受支架治疗，则其围术期并发症发生率较低，而SAMMPRIS试验治疗的中位数时间为7（4-16）天。此外，SAMMPRIS试验显示，在围手术期缺血并发症的19例患者中，12例出现穿支动脉闭塞，2例出现穿支动脉和栓塞性混合闭塞。因此，根据这些数据得出这样一种假设，即如果精心挑选围手术期并发症发生率较低的患者进行颅内血管成形术和支架置入术，与单纯药物治疗相比，可能会降低致死和致残性卒中的发生率，使患者长期获益。

CASSISS研究（中国血管成形及支架置入术治疗症状性重度颅内动脉狭窄）也在本期《JAMA》上进行了报道。该试验特别谨慎地解决了先前研究中存在的缺陷，并评估了Wingspan支架结合标准药物治疗与单独使用标准药物治疗的有效性。药物治疗包括双重抗血小板治疗，在手术前3-5天开始，持续90天，以及指南推荐的使用他汀类药物和抗高血压治疗来管理卒中危险因素。该试验仔细筛选参与机构，并采用严格的纳入标准来确定低手术风险的潜在“应答者组”：TIA或无功能障碍的卒中患者、非穿支卒中、症状性（发病3周-12月）严重孤立颅内狭窄（70%-99%）。使用了严格的绩效、培训和质量控制程序，并努力实现高水平的患者随访，在3年内进行盲法和客观的结果评估。

在2014至2019年间在8家医院筛查的1152名患者中，共有380名患者被随机入组，但22名患者被排除在分析之外，原因是近期（3周内）发生的脑血管事件或符合其他排除标准。在纳入分析的358名患者（平均年龄为56.3岁；26.5%为女性）中，343名（95.8%）完成了试验。接受支架和药物治疗的患者与仅接受药物治疗的患者相比，主要结果——30天内卒中或30天内死亡或30天至1年动脉区域的卒中——没有显著差异（8.0% vs. 7.2%；HR=1.10[95%CI，0.52-2.35]）。在关于30天内发生卒中或死亡的事后分析中，支架组有9名患者（5.1%）（5例为缺血性卒中，4例为出血性卒中），而药物治疗组仅有4名患者（2.2%）（均为缺血性卒中）。在包括心血管事件的不同组合在内的5个预先设定的次要终点中上，组间差异均不显著。支架组3年死亡率为4.4%，药物组为1.3%（HR=3.75；[95%CI，0.77-18.13]）。

CASSISS试验再次证明，尽管努力改善患者选择和术者体验，就长期卒中预防而言，支架植入在ICAS中的任何潜在优势似乎被围手术期的缺血和出血风险所抵消。虽然可以认为限制性纳入标准不可避免地会导致有偏倚的、相对稳定的、“低风险”的患者群体，但该试验进一步强调了对心血管危险因素进行最佳药物管理的重要性，特别是使用他汀类药物和降压药，以实现指南推荐的管理目标。

由于选择患者的标准和方法、ICAS的定义以及评估预后的方法的不同，发表在《JAMA》上的这两项研究与其他既往文献很难直接进行比较。尽管救治流程时间相对较长，静脉溶栓率较低，但中国血管内手术预后与西方国家相当。尽管ICAS的预后会因年龄、基础危险因素和医疗管理有效性而不同，但这两个试验所产生的证据是普遍适用的。尤其值得强调的是，这些研究表明在中国这样一个卒中导致巨大健康、经济和社会损失的国家，中国研究者开展的多中心随机临床试验取得了实质性进步，为制定国家卫生政策和指导临床实践提供了重要的循证证据。

致谢：杨鹏飞教授（上海长海医院脑血管病中心）为本述评提供了修改建议。