撰文︱Tong
责编︱王思珍
双相情感障碍（bipolar disorder，BD）是一种高度可遗传的严重精神疾病，其遗传性约高达80%[1]。精神病学基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium）最近的一项研究报告了31个全基因组上显著的位点及850个潜在位点[2]。而全基因组关联研究（GWAS）分析鉴别出的变异主要是常见位点，这只能解释一小部分基因对BD的影响，且这些基因增加BD风险的机制也尚不清楚。
2022年3月7日，美国约翰斯霍普金斯医学院的Thomas M. Hyde团队在Nature Neuroscience上发表了题为“Amygdala and anterior cingulate transcriptomes from individuals with bipolar disorder reveal downregulated neuroimmune and synaptic pathways”的文章，通过人类BD样本进行RNA-seq的一系列转录组学分析，发现BD患者神经免疫和突触信号相关的生物学过程下调，为后续的分子生物学研究提供了证据基础[3]。
研究者们共收集了295个个体（实验组138个，对照组157个）的前扣带皮层（sACC）和杏仁核样本共511份，进行对两个大脑区域的研究，其中前扣带皮层样本268份，杏仁核样本243份。
首先，作者测试了BD患者和神经正常对照者在两个大脑区域的基因、转录本、外显子和连接表达特征方面的差异。有962个基因表现出在两组间表达有显著差异（图1a），其中编码蛋白质的基因占86.8%，其余的为长链非编码RNA（IncRNA）（6%）和其他非编码序列，但只有少数差异基因（41个）在sACC和杏仁核中均表达（图1a-b）。
图1 BD患者差异表达基因情况
（图源：Zandi, et al., Nat Neurosci, 2022）
为了进一步研究这些基因的生物学意义，研究者们通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）研究这些基因与BD之间的关系。其中由579个基因组成的模块与BD显著相关，其基因总体呈下调趋势（图2a），该模块中包含小胶质细胞特异性基因（如P2RY12）的富集，GO分析结果显示该模块在许多免疫和炎症相关的通路中富集（图2b）。该模块中也包含与阿尔兹海默症相关的基因（如A2M、TREM2、CTSB、PLCG2）、及与NF-κB相关的基因（CD4、IKBKB、CX3CR1、PYCARD、NFKBID、SYK、BLNK、TNFAIP8L2）（图2c）。另一个与BD相关的模块由224个基因组成，且其在BD中呈下调趋势，GO分析显示该模块的基因主要富集在与突触相关的通路（图2d-f）。
图2 差异基因WGCNA分析结果
（图源：Zandi, et al., Nat Neurosci, 2022）
BD患者和对照组之间的转录组学差异可能与疾病的病因或者后果有关，为了进一步研究可能导致BD发生的机制，研究者们对先前GWASs相关的BD基因位点的数量性状座位（quantitative trait loci，QTL）进行了分析，包括顺式表达QTL（cis eQTL ）或剪接QTL（sQTL）。与转录组学差异表达分析相似，sACC比杏仁核中有更多的显著QTL，但在两个脑区有很大的重叠。在881个GWAS基因座中，有172个基因座（33.2%）至少在一个脑区存在显著的cis eQTL和sQTL，其中全基因组显著基因座有16个（51.6%），提示基因座有156个（32.0%）。表1显示了16个基因组重要位点涉及的9个单基因的结果。其中有两个基因SCN2A和GRIN2A与突触膜通道相关。
表1 GWAS显著基因座的cis eQTL（FDR < 1%）
（表源：Zandi, et al., Nat Neurosci, 2022）
基因SCN2A目前包含18个带有注释的转录本亚型，其中9个编码蛋白质的转录本（图3a），该位点的主要SNP位点的替代等位基因rs17183814[G:A]是一种误义编码变异，即R19K0变异导致正常SCN2A蛋白第19位的精氨酸被赖氨酸取代，该变异与BD风险的降低有关。另一个基因GRIN2A在基因组数据库中有15个转录本突变体，其中有7个编码蛋白质的转录本（图3b），这些转录本突变体与其正常转录本的第11外显子的表达减少有关。
图3 具有显著eQTL或sQTL的SNP位点和伴随SNP特征的基因可视化图
（图源：Zandi, et al., Nat Neurosci, 2022）
最后研究者们通过转录组关联研究分析（TWAS）评估了基因表达水平是否与BD相关联。在13822个基因中，研究者们确定了247个基因（其中sACC155个，杏仁核125个）与BD障碍显著相关（FDR < 5%）（图4）。
图4 ACC与杏仁核基因TWAS结果散点图
（图源：Zandi, et al., Nat Neurosci, 2022）
总之，这项工作建立了一个最大的双相情感障碍（BD）相关的人类脑样本库，通过对大样本中差异基因的分析以及数量性状座位（QTL）分析，全面探索了BD患者转录组学的变化，这对后续进一步阐明BD发生发展的机制以及对这些基因的转录组变化导致患BD的风险有指导性意义，同时也为BD治疗提供了更加坚实的基础。
但同时，本项工作也只停留在了对数据的分析阶段，研究者们并没有进行更深一步的研究。比如他们找到的差异基因中存在小胶质细胞特异性的基因，小胶质细胞在BD的发生和发展中具体起怎样的作用呢？NF-κB信号通路又具体是如何参与到BD中呢？这些还有待进一步研究。
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制版︱王思珍
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