近期，美国华盛顿大学医学院的David H. Gutmann等在NF1患者中筛选得NF1错义突变，随后采用人诱导多能干细胞和NF1小鼠模型，通过脊髓解剖、视神经测定和神经元钙成像等方法，研究神经元活动对肿瘤发生发展的机制，结果发表于2022年5月的《Nature Communications》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Anastasaki C, et al. Nat Commun. 2022 May 19;13(1):2785. doi: 10.1038/s41467-022-30466-6.】
神经元兴奋性（Neuronal activity）是中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）肿瘤发生的重要驱动因素之一。神经纤维瘤病1型（Neurofibromatosis-1，NF1）患者在NF1抑癌基因中具有种系突变，多种实体肿瘤易患性增高，其中包括中枢和周围神经系统肿瘤。然而，神经元兴奋性参与神经系统肿瘤发生发展的机制尚不明确。近期，美国华盛顿大学医学院的David H. Gutmann等在NF1患者中筛选得NF1错义突变（c.5425C >；T p. Arg1809Cys），随后采用人诱导多能干细胞（hiPSC）和NF1小鼠模型，通过脊髓解剖、视神经测定和神经元钙成像等方法，研究神经元活动对肿瘤发生发展的机制，结果发表于2022年5月的《Nature Communications》在线。
研究发现，在CNS中，与不发生视神经胶质瘤（OPG）的NF1错义突变小鼠和野生型（WT）小鼠相比，NF1突变小鼠均患有OPG，而且表现出更高的Ki67、小胶质细胞含量、T细胞含量和GFAP免疫反应性。进一步分析其作用机制发现，一方面，NF1突变以及光刺激显著增加了视网膜神经节细胞（RGC）的兴奋性，进而提高s-Nlgn3/Nlgn3水平，促进OPG的发生；另一方面，NF1突变激活RGC进而抑制超极化激活环核苷酸门控通道（HCN），靶向midkine/T细胞/Ccl4/小胶质细胞/Ccl5轴，参与OPG进展。此外，作者还验证河豚毒素（TTX）对神经元活性的抑制、HCN通道的特异性及其活性受拉莫三嗪调节等关键步骤（图1-3）。
图1. NF1错义突变小鼠在体细胞NF1失活后不发生视神经胶质瘤。
图2. OPG相关的NF1突变增加神经元活性并产生OPG促进因子。
图3. 与OPG相关的NF1突变神经元兴奋性依赖于HCN通道。
在外周神经系统中，与伴有丛状神经纤维瘤（pNF）的NF1突变小鼠和WT小鼠相比，NF1错义突变小鼠均未患pNF，而且感觉神经元和背根神经节细胞（DRGs）中包含的细胞总数和SOX10+的前体施旺细胞更少。NF1突变抑制HCN通道激活感觉神经元释放COL1A2，从而促进NF1-/-施旺细胞增殖和pNF进展（图4-6）。
图4. NF1错义突变小鼠在体细胞NF1失活后不发生丛状神经纤维瘤。
图5. pNF相关的NF1突变神经元活性增加并促进COL1A2依赖性NF1-/-施旺细胞生长。
图6. 感觉神经元靶向HCN通道调节COL1A2的分泌。
综上所述，该研究结果明确CNS和PNS的神经元依赖性肿瘤发生的相关机制：神经元兴奋性增高能够靶向特定的门控通道、引起相关的级联反应、受特异调节剂调控，从而促进小鼠OPG和pNF的发生发展，为治疗NF1相关的神经系统肿瘤提供理论基础，也为肿瘤发生发展机制研究、肿瘤靶向治疗、老药新用等方面提供新思路。
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