目的:

改进Spetzler-Martin (Supp-SM)分级系统，提高对脑动静脉畸形(AVMs)手术风险预测的准确性。本研究的目的旨在将Supp-SM分级系统应用于立体定向放射外科治疗(SRS)的Spetzler-Martin (SM)中等- (III级)或高(IV-V级)级别AVM患者，以便与已发表的显微外科系列进行比较。

SM (Spetzler-Martin)分级量表是颅内静脉畸形(AVMs)最常用的分层系统。基于畸形血管巢的大小、位置和静脉引流方式，SM分级量表已经被证明可以准确预测AVM显微外科手术(MS)的风险超过30年。针对特定的AVMs，与MS相关的风险等级分类包括以下SM分级级:低级别，I级、II级;中等级别,III级;高级别，IV - V级)，SM - III级AVM被描述为在可安全切除的AVM和具有显著手术风险的AVM之间的灰色地带(SM grade III AVMs described as a gray zone between AVMs that are safe to resect and those associated with significant surgical risk. )。然而，人们已经认识到SM分级III-V级AVM对MS风险的影响是不一致的，这促使Lawton等在2010年创建了补充改进分级系统，将患者年龄、既往出血情况和畸形血管巢弥散性纳入SM标准，以进一步完善术前风险预测。许多出版物已经验证改进SM (Supp-SM)分级量表，ASM 分级≦6级患者的手术并发症发病率较低，而ASM≥ 7级的患者术后病情恶化的风险增加。Supp-SM 分级6-7级AVM患者的预后并没有随着外科医生的经验而改善，这一可操作性边界得到了加强（This boundary for operability is reinforced by the fact that outcomes for patients with Supp-SM grade 6 7 AVMs did not improve with surgeon experience）。

立体定向放射外科(SRS)已经进行了40多年，作为观察或切除颅内动静脉畸形患者的替代方案。最近发表的研究表明，与较小的AVM相比，体积和直径较大的AVM有较高的不良预后相关性。体积分期SRS (VS-SRS)治疗已经成为治疗在过去认为用单次分割SRS治疗来说太大的大型AVM患者的一种选择。

本研究的目的旨在确定Supp-SM分级系统是否预测中等级别(SM分级III级)或高级别(SM分级IV - V级)AVM患者的SRS结果，并将SRS结果与已发表的Supp-SM分级显微外科手术系列进行比较。

方法:

1990 - 2016年期间219例接受SRS治疗的患者中，对SM III级(n = 154)或SM IV-V级(n = 65)的AVM进行Supp-SM分级。Supp-SM分级为4级(n = 14.6%)、5级(n = 36,16%)、6级(n = 67,31%)、7级(n = 76,35%)、8-9级(n = 26,12%)。60例(27%)患者有深部动静脉畸形(基底神经节、丘脑或脑干)。39例(18%)患者接受体积分期SRS;41例(19%)患者接受重复SRS。SM III级AVM中位随访时间为69个月，SM IV-V级AVM中位随访时间为113个月。

我们的IRB伦理审查并批准了这项研究的所有方面。从我们的前瞻性数据库中确定了1990年至2016年期间因动静脉畸形接受SRS治疗的患者。排除标准为研究授权下降（ decline of research authoriation ）(n = 10)、既往接受过放疗或SRS 治疗(n = 10)、与AVM形成易感相关的遗传综合征(n = 13)、低级别AVM (SM I级II级)(n = 173)和经过<24个月的影像学随访，共有219例SMIII-V级 AVMs 患者(III级，n = 154;IV-V级, n = 65)。表1详细列出了基线特征，包括之前针对AVM的治疗，Supp- SM分级，弗吉尼亚放射外科AVM量表(VRAS)，和基于放射外科的AVM量表(RBAS)。在计算Supp-SM评分时，资深作者(B.E.P.)对AVM弥散度进行了评分，102例(47%)患者Supp-SM为7- 9级AVM。

所有SRS治疗均使用不同版本型号的Leksell伽玛刀(Elekta公司)进行。剂量计划是基于双平面立体定向DSA和MRI（ biplanar stereotactic DSA and MRI）的组合。我们记录了每位患者的剂量学参数，包括处方等剂量体积(PIV)、边缘剂量、最大剂量和等中心点数目，表2列出了这些参数。VS-SRS在SM IV级-V级AVMs患者(45%)比SM III级AVMs患者(6%)更为常见(p <0.001)。

25例III级AVM患者(16%)在SRS治疗后中位43个月(范围35-115个月)接受重复SRS治疗, 6例(4%)切除了残留病灶。4例患者(3%)因SRS治疗后出现症状性囊肿而需要手术，1例患者(1%)接受了术前栓塞，1例患者(1%)接受了分流装置植入。16例(25%)IV–V 级的AVMs患者在目标手术（index procedure ）后51个月(范围35-164个月)再次接受SRS治疗, 4例(6%)IV–V 级的AVMs患者接受切除手术。1例患者(2%)因SRS治疗后出现症状性囊肿需要手术治疗，2例患者(3%)接受姑息性栓塞，1例患者(2%)接受分流装置安装。

在SRS治疗后1、2和4年对神经系统稳定的患者进行临床和MRI评估。在T1和T2加权MRI上，血流流空消失定义为闭塞。放射性改变(RICs)定义为T2加权MRI上信号增强区域。对于在SRS治疗后2年或2年以上MRI显示畸形血管巢闭塞的患者，需要DSA验证。对于残留的动静脉畸形患者，我们将根据具体情况考虑观察、重复SRS治疗或手术切除。研究终点为与SRS治疗前基线比较的SRS治疗后的闭塞和最后一次随访时神经系统结果（The study endpoints were post-SRS obliteration and neurological outcome at last follow-up compared with pre- SRS baseline. ）。

SRS治疗后的功能障碍如果不影响患者的正常活动水平(如轻偏瘫、共济失调、经药物治疗控制的新癫痫发作)被归类为轻微功能障碍，如果患者的功能状态下降(如偏瘫、失语症、同向性偏盲、未控制的癫痫发作)则被归类为严重功能障碍。记录的神经功能下降的原因与出血或放疗有关。最后一次随访的结果分为:极好(闭塞且无新的功能障碍)、良好(闭塞伴有新的轻微的功能障碍)、一般(闭塞伴有新的大的功能障碍)、不变(AVM持续伴无新的功能障碍)、差(AVM持续伴无新的功能障碍)和死亡。

结果:

163例(74%)患者在首次SRS治疗后平均38个月确诊AVM闭塞。4年和8年的闭塞率分别为59%和76%。31例患者(14%)因出血(n = 7,3%)或放射损伤(n = 24,11%)出现SRS治疗后功能障碍。SRS治疗后死亡6例(3%)(出血，n = 5;放射性损伤，n = 1)。4年和8年的神经功能下降率和死亡率分别为11%和18%。预测未闭塞的因素为深部位置(HR 0.57, 95% CI 0.39 - 0.82, p = 0.003)和AVM体积增加(HR 0.96, 95% CI 0.93 - 0.99, p = 0.002)。AVM体积的增加是唯一与神经功能下降相关的因素(危险比[HR]1.05,95%可信区间[CI]1.02-1.08,p = 0.002)。Supp-SM分级评分与闭塞(危险比0.94,95% CI 0.82-1.09, p = 0.43)或神经功能减退(危险比1.15,95% CI 0.84-1.56, p = 0.38)无关[Increasing AVM volume was the only factor associated with neurological decline . The Supp-SM grading score did not correlate with either obliteration or neurological decline . ]。

讨论

Supp-SM分级系统对放射外科结果的分层

开发Supp-SM分级系统是为了提高预测脑动静脉畸形手术风险的粒度（granularity ）。在过去的12年里，增加的SM分级标准已经得到了验证，Supp-SM 6级AVM通常被认为是安全可操作性的上限（a Supp-SM grade 6 AVM is generally considered the upper limit of safe operability. ）。Frisoli等人回顾性复习Barrow神经学研究所(BNI) 2011年至2018年102例接受手术的SM III级AVM患者。一半的患者有AVM破裂，59%的患者有AVM直径<3厘米，82%的患者重要功能区位置有动静脉畸形（AVM）。三分之二的患者预后良好(改善或不变的改良Rankin评分)，而三分之一的患者mRS评分较差或死亡。虽然该样本中Supp-SM亚型之间的结果差异不显著，但术后神经系统恶化的患者比例逐渐增加，从0%的Supp-SM 4级AVM到54%的Supp-SM 7级AVM，分级明显增加。

Catapano等在他们的研究中报道了246例Supp-SM 5级-7级AVM患者，该研究结合了BNI的Spetzler和Lawton系列以及加州大学旧金山分校的Lawton经验。在25%的Supp-SM 5级AVM患者、29%的Supp-SM 6级AVM患者和58%的Supp-SM 7级AVM患者中，mRS评分在术后永久性下降。值得注意的是,35例(14%)患者出现动静脉畸形残留，并且超过了Supp-SM 7级阈值，结果并没有随着任何一位高级外科医生的经验而改善。他们的结论是，对于Supp-SM分级≤6级的患者，尤其是有出血或癫痫发作控制不良的年轻患者，考虑切除是合理的。

在本研究中，我们检查了219例SM中等级别 (III级)或SM高级别 (IV - V级)AVM的放射外科患者，并使用Supp-SM分级系统对结果进行分层。除了少数Supp-SM 4级AVM患者(n = 14.6%)，所有患者都有闭塞，没有新的功能障碍，Supp-SM分级系统与SRS治疗后的闭塞或神经功能下降均无显著相关性。相反，我们发现公认的SRS分级量表确实与患者预后相关。在单因素分析中，RBAS预测了AVM的闭塞和神经功能的下降，而VRAS与SRS治疗后AVM的闭塞有关，但与神经功能的下降无关(the accepted SRS grading scales did correlate with patient outcomes.The RBAS predicted both obliteration and neurological decline in univariate analysis,15 whereas the VRAS was associated with obliteration but not neurological decline after SRS.)。在本研究中，我们注意到，AVM的闭塞在位于表面和AVM体积较小的患者中更为常见（ obliteration was more frequent for patients with superficially located AVMs and smaller AVM volume.）。同样，较小AVM体积的患者在SRS治疗后发生神经功能下降的可能性较小（likewise, patients with smaller AVM volumes were less likely to suffer a neurological decline after SRS）。总的来说，163例(74%)患者有闭塞(血管造影，n = 111;首次或重复SRS治疗后进行MRI, n = 52)， 143例(65%)患者预后良好。考虑到60例(27%)患者有位于深部的AVM，这是非闭塞性的一个确定的危险因素(如基底神经节、丘脑或脑干)[ well-established risk factor for non-obliteration (e.g., basal ganglia, thalamus, or brainstem)]，102例(47%)患者有Supp-SM 7-9级AVM，这些发现是重要的。尽管如此，仍有相当一部分患者(14%)有新的神经功能障碍(轻微的功能障碍，7%;大的功能障碍，7%)，死亡6例(3%)。因此，建议在治疗这些困难的病变之前，决定对SM III-V级AVM进行SRS治疗,必须考虑患者的年龄、当前的神经系统状态、AVM的位置和AVM的体积。

在缺乏来自随机临床试验的指南的情况下，医生有必要依赖队列研究来获得信息，以用于提出治疗建议直接比较我们系列中的Supp-SM 5-7级AVM (n = 179)与Catapano等报道的系列(n = 246)研究显示，接受显微外科（MS）患者有残留AVM的可能性较低(14% vs 27%， p = 0.001)，而SRS治疗的患者较少出现神经功能衰退或死亡(18% vs 36%， p <0.001)。即使考虑到未完全闭塞的SRS患者仍然存在后期出血的风险，以及可能出现后期症状性与放射相关的并发症的百分，在额外随访中发现有神经功能下降的接受过SRS治疗患者的百分比不太可能接近MS和SRS风险的必要数字（it is unlikely that the percentage of SRS patients found to have a neurological decline at additional follow-up would approach the number necessary to equate the risk of MS and SRS. ）。同样，考虑到在我们的队列中，中位年龄为30岁左右，平均预期寿命约为40岁，AVM出血的终生风险约为70%(假设每年出血风险为3%)，因此，尽管存在相关风险，SRS治疗仍是相比单独观察更好的方法（making SRS treatment a superior approach to observation alone despite its associated risks.）。同时(In tandem)，我们还强调了潜在的系统偏差的可能性，这些偏差似乎影响了脑动静脉畸形相关观察研究的管理决策，包括发现较大比例病变有利的患者被选择进行MS治疗，而在手术或放疗后具有较高风险特征的动静脉畸形患者被不成比例地转诊到接受SRS治疗（we also highlight the potential for underlying systematic biases that appear to have influenced managementdecisions in related observational studies of brain AVMs,including the finding that a larger fraction of patients with favorable lesions are selected for MS treatment, while patients with AVMs with features conferring higher risk after either surgery or irradiation have been disproportionately referred for SRS. )。

SRS治疗中等和高级别AVM的结果

国际伽玛刀研究基金会最近发表了详细的SRS治疗SM III-V级AVM患者的结果。 Ding等收集了8家机构891例于1987年至2014年期间接受SRS治疗的III级动静脉畸形患者的数据，并进行了至少12个月的随访。平均随访89个月，62%的患者发生AVM闭塞。7%的患者发生SRS后出血。11%的患者出现症状性RIC, 4%的患者出现永久性RIC。56%的患者获得了最佳结果，即AVM闭塞，无SRS后出血或永久性RIC。既往无出血、既往未接受过栓塞、动静脉畸形体积较小、无动静脉畸形相关动脉瘤以及较高的边缘剂量被发现是最佳预后的独立预测因素（lack of previous hemorrhage, absence of prior embolization, smaller AVM volume, absence of AVM-associated arterial aneurysms, and higher margin dose were found to be independent predictors of optimal outcome. ）。Patibandla等报道了来自同一8家机构的233例IV - V级AVM患者的结果，并进行了至少12个月的随访(平均随访85个月)。值得注意的是，接受有VS-SRS或剂量分期SRS治疗的患者被排除在研究队列之外。3年、7年和10年的闭塞率分别为15%、34%和37%。17%的患者接受SRS治疗后出血。4%的患者出现永久性症状性放射性改变（RICs）。26%的患者获得了良好的结果，即AVM闭塞，无SRS治疗后出血或永久性RIC。在多因素分析中，较大的动静脉畸形直径是预后不良的唯一预测因素。

在本研究中，在合并的中高级别动静脉畸形的患者中，较小的动静脉畸形体积和浅表的动静脉畸形位置与闭塞显著相关，而较高的动静脉畸形治疗体积与患者神经状态下降相关（smaller AVM volume and superficial AVM location were significantly associated with obliteration, whereas higher AVM treatment volume was associated with a decline in patient neurological status.）。与以前的多中心研究报告的发生率相比，我们的闭塞率较高(III级AVM为76%，IV级-V级AVM为71%)，但我们包括有VS-SRS的患者(18%)，以及重复SRS后发生的闭塞。尽管如此，普遍的共识是，在SM III级-V级AVM患者中，较小的AVM大小是SRS治疗后闭塞和保留神经功能的有利决定因素（smaller AVM size is a favorable determinant for both post-SRS obliteration and preservation of neurological function. ）。目前尚不清楚其他患者和AVM变量如何影响SRS治疗后的结果。

结论:

Supp-SM分级系统不能预测中等或高级别AVM SRS后的预后。在一项根据Supp-SM分级(≥7)包括高百分比(47%)“不可手术”AVM的队列中，尽管存在神经功能下降的高风险，但大多数患者在SRS治疗后出现了完全性血管闭塞。

对于中等和高级别AVM , SRS治疗是一种有价值的治疗选择，对许多患者而言，SRS治疗可实现完全性AVM闭塞，但与显著的神经功能下降风险相关（SRS is a valuable management option for intermediate- and high-grade AVMs that achieves obliteration for many patients yet is associated with a significant risk of neurological decline.）。Supp-SM分级系统不能预测SRS治疗后的结果或严重并发症。对于这些不能手术的病变，需要进一步的研究来比较SRS治疗和观察。